RNA XIST e Mecanismos de Silenciamento do Cromossomo X

O silenciamento do cromossomo X inativo é orquestrado pelo XIST, um RNA longo não codificante transcrito do centro de inativação do X. O XIST é expresso apenas do futuro X inativo, espalha-se ao longo desse cromossomo em cis e recruta a maquinaria da cromatina que o converte em heterocromatina transcricionalmente reprimida. Este tópico aborda a cascata molecular que estabelece e mantém o silenciamento do X.

Definition

O RNA XIST é um RNA longo não codificante expresso a partir do centro de inativação do cromossomo X inativo que reveste esse cromossomo em cis e desencadeia as alterações da cromatina responsáveis pelo silenciamento do X.

Scope

O tópico abrange o centro de inativação do X e o transcrito XIST, o revestimento do cromossomo limitado em cis, o recrutamento de modificações repressivas de histonas e metilação do DNA, o papel dos transcritos antissenso e regulatórios, e a distinção entre as fases de iniciação e manutenção. É uma descrição mecanicista e de nível de referência, não fornecendo orientação clínica.

Core questions

• O que é o XIST e por que ele é expresso apenas do X inativo?
• Como o XIST se espalha e silencia o cromossomo do qual é transcrito?
• Quais modificações da cromatina convertem o X em heterocromatina estável?
• Como se distinguem a iniciação e a manutenção do silenciamento?

Key concepts

• Centro de inativação do X (Xic)
• RNA longo não codificante XIST
• Revestimento cromossômico limitado em cis
• Complexos repressivos Polycomb e metilação de H3K27
• Hipoacetilação de histonas e alterações de H4
• Metilação do DNA de ilhas CpG
• Iniciação versus manutenção do silenciamento

Key theories

Modelo de silenciamento por RNA não codificante de ação em cis

A inativação do X é iniciada pelo RNA XIST que atua apenas no cromossomo que o produz, revestindo-o e nucleando a cromatina repressiva para que o silenciamento se espalhe do centro de inativação do X por todo o cromossomo.

Mechanisms

O silenciamento é controlado a partir do centro de inativação do X, onde o gene XIST é expresso exclusivamente do X inativo. O transcrito XIST, um grande RNA não codificante retido no núcleo, espalha-se em cis para revestir o cromossomo do qual é produzido. Esse revestimento recruta complexos modificadores de cromatina, incluindo complexos Polycomb que depositam marcas repressivas de histonas, como a trimetilação da histona H3 na lisina 27, juntamente com a hipoacetilação de histonas e, nos promotores de genes, a metilação do DNA. As marcas combinadas estabelecem heterocromatina transcricionalmente silenciosa durante uma janela de iniciação no início do desenvolvimento, após a qual o estado inativo é bloqueado e mantido em grande parte independentemente da expressão contínua de XIST e é fielmente propagado através da divisão celular. Experimentos de deleção direcionada mostraram que o XIST é necessário em cis para que um cromossomo seja inativado.

Clinical relevance

A compreensão da via de silenciamento impulsionada pelo XIST esclarece como um cromossomo inteiro pode ser silenciado epigeneticamente e por que os genes que escapam a essa maquinaria permanecem expressos bialelicamente. O tópico sustenta a interpretação dos efeitos de dosagem ligados ao X e da pesquisa sobre a reativação de genes silenciados; é descritivo e não serve de base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

O centro de inativação do X foi mapeado para uma região do cromossomo X cuja deleção impede a inativação, e em 1991 Brown e colegas identificaram o XIST como um gene expresso apenas do X inativo. No ano seguinte, o transcrito XIST humano foi caracterizado como um RNA não codificante grande, conservado e localizado no núcleo. Em 1996, a deleção direcionada de Xist em camundongos demonstrou que o transcrito é necessário em cis para a inativação, consolidando o modelo de RNA não codificante que trabalhos posteriores estenderam com mecanismos detalhados de cromatina e arquitetura cromossômica.

Key figures

• Carolyn J. Brown
• Huntington F. Willard
• Neil Brockdorff
• Sohaila Rastan
• Edith Heard

Seminal works

• brown-1991
• brown-1992
• penny-1996

Frequently asked questions

Que tipo de molécula é o XIST?

O XIST é um RNA longo não codificante: é transcrito, mas não traduzido em proteína, e funciona como um RNA que reveste fisicamente o cromossomo X inativo e recruta fatores de silenciamento.

O XIST é necessário para manter o cromossomo X silencioso para sempre?

O XIST é essencial para iniciar a inativação, mas uma vez que o estado inativo é estabelecido, ele é mantido em grande parte por marcas de cromatina estáveis e metilação do DNA, de modo que a manutenção se torna menos dependente da expressão contínua de XIST.