Mecanismos Antivirais e Análogos de Nucleosídeos

Os vírus replicam-se dentro das células hospedeiras utilizando em grande parte a maquinaria do hospedeiro, pelo que os fármacos antivirais devem atuar nas poucas etapas que são específicas do vírus. A estratégia dominante e historicamente primeira é o análogo de nucleosídeo (e nucleotídeo): um bloco de construção modificado que a polimerase viral ou induzida pelo vírus incorpora no ácido nucleico nascente, interrompendo ou corrompendo a replicação. Outros antivirais visam enzimas codificadas pelo vírus e etapas de entrada.

Definition

Análogos de nucleosídeos são agentes antivirais estruturalmente semelhantes aos nucleosídeos naturais que, após fosforilação intracelular, são incorporados por polimerases virais ou induzidas por vírus no ácido nucleico viral, terminando assim o alongamento da cadeia ou prejudicando a replicação; são uma classe dentro do conjunto mais amplo de mecanismos antivirais que exploram etapas específicas do vírus.

Scope

O tópico explica a lógica geral da seletividade antiviral e foca-se nos análogos de nucleosídeos e nucleotídeos como um mecanismo recorrente, juntamente com os principais outros alvos (proteases virais, polimerases, neuraminidase e entrada). Utiliza exemplos proeminentes de forma ilustrativa. Não fornece recomendações de seleção de fármacos, dosagem ou tratamento, que estão fora do âmbito desta referência educacional.

Core questions

• Por que a toxicidade seletiva é especialmente difícil para os antivirais?
• Como um análogo de nucleosídeo distingue a replicação viral da síntese de ácido nucleico do hospedeiro?
• Além dos análogos de nucleosídeos, que etapas específicas do vírus os antivirais visam?

Key concepts

• Dependência do vírus da maquinaria do hospedeiro e o espaço de alvo restrito
• Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos como terminadores de cadeia
• Fosforilação intracelular e ativação seletiva
• Enzimas codificadas pelo vírus como alvos (polimerase, protease, neuraminidase)
• Inibidores de entrada e fusão
• Estratégias de pró-fármacos para melhorar a entrega de análogos de nucleotídeos
• Toxicidade seletiva através de ativação específica do vírus

Mechanisms

Muitos análogos de nucleosídeos dependem de ativação seletiva: alguns são fosforilados para a forma ativa preferencialmente por uma quinase codificada pelo vírus, de modo que o fármaco é concentrado como um terminador de cadeia ativo principalmente em células infetadas. Uma vez trifosforilado, o análogo é reconhecido pela polimerase viral e incorporado na cadeia crescente de ácido nucleico; como lhe falta a química necessária para a próxima ligação, o alongamento para, ou a replicação é de outra forma corrompida. Os análogos de nucleotídeos fornecem um grupo fosfato para contornar a primeira etapa de ativação e são frequentemente administrados como pró-fármacos para auxiliar a entrega celular. Outras classes de antivirais atuam em enzimas codificadas pelo vírus (proteases que processam poliproteínas virais, polimerases e neuraminidase da gripe) ou bloqueiam a entrada e fusão viral. Em todos estes mecanismos, a seletividade provém de visar uma proteína viral ou uma etapa de ativação dependente do vírus, em vez de um processo do hospedeiro.

Clinical relevance

Estes mecanismos sustentam terapias para o VIH, os vírus da hepatite, herpesvírus e gripe, entre outros, e a sua compreensão é central para interpretar ensaios antivirais e relatórios de resistência. A entrada é uma referência educacional sobre como os antivirais funcionam e não recomenda ou doseia qualquer terapia para um paciente individual.

Epidemiology

Infeções virais crónicas, como as causadas pelo VIH e pelos vírus da hepatite B e C, afetam populações muito grandes em todo o mundo, e o desenvolvimento de análogos de nucleosídeos e outros antivirais direcionados alterou substancialmente as perspetivas para várias destas infeções.

History

A terapia antiviral começou com análogos de nucleosídeos no final do século XX; o trabalho de Gertrude Elion sobre análogos de nucleosídeos seletivamente ativados foi um marco inicial. O campo expandiu-se através de análogos de nucleosídeos antirretrovirais e inibidores de protease para o VIH, inibidores de neuraminidase para a gripe, e mais tarde agentes de ação direta para a hepatite C, com revisões de De Clercq catalogando os fármacos aprovados e os seus alvos.

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

Como um análogo de nucleosídeo pode prejudicar o vírus sem envenenar a própria síntese de DNA do hospedeiro?

A seletividade provém da ativação ou reconhecimento preferencial: alguns análogos são fosforilados principalmente por uma enzima codificada pelo vírus, e muitos são incorporados muito mais prontamente pela polimerase viral do que pelas polimerases do hospedeiro, concentrando o efeito tóxico na replicação viral.

Todos os antivirais são análogos de nucleosídeos?

Não. Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos são uma classe importante, mas os antivirais também incluem inibidores de protease, inibidores de polimerase não nucleosídeos, inibidores de neuraminidase e inibidores de entrada/fusão, cada um visando uma etapa diferente específica do vírus.