Classes de Medicamentos Antivirais e Mecanismos de Ação

Os medicamentos antivirais são agrupados de acordo com a etapa do ciclo de replicação viral que bloqueiam — ligação e entrada, replicação do genoma, processamento de poliproteínas, integração ou liberação. Como os vírus utilizam a maquinaria do hospedeiro, cada classe é avaliada pela seletividade com que atinge um alvo viral, poupando o hospedeiro, o que constitui a base de seu índice terapêutico.

Definition

Classes de medicamentos antivirais são categorias de agentes definidas pela etapa de replicação viral e pelo alvo molecular que inibem — por exemplo, polimerases virais, proteases, integrases, receptores de entrada ou enzimas de liberação — cada classe compartilhando um mecanismo de ação que suprime a propagação viral.

Scope

Este tópico aborda os principais mecanismos antivirais e as classes de medicamentos que os exploram: inibidores de entrada e fusão, inibidores de polimerase nucleosídeos e não nucleosídeos, inibidores de protease, inibidores de integrase e inibidores de neuraminidase (liberação). Ele explica como cada classe funciona em nível molecular. Não fornece orientações sobre dosagem ou prescrição.

Core questions

• Quais etapas da replicação viral são alvos farmacológicos?
• Como os análogos de nucleosídeos diferem dos inibidores não nucleosídeos?
• Por que os inibidores de protease e integrase funcionam contra retrovírus como o HIV?
• Como os inibidores de neuraminidase agem contra a influenza?
• O que determina a toxicidade seletiva e o índice terapêutico de um antiviral?

Key concepts

• Ciclo de replicação viral como sequência de alvos farmacológicos
• Inibidores de entrada e fusão
• Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos
• Inibidores de polimerase não nucleosídeos
• Inibidores de protease viral
• Inibidores de transferência de fita de integrase
• Inibidores de neuraminidase (liberação)
• Toxicidade seletiva e índice terapêutico

Mechanisms

Cada classe interrompe uma fase distinta. Os inibidores de entrada e fusão bloqueiam a ligação ou a fusão com a célula hospedeira. Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos são incorporados ao genoma viral em crescimento pela polimerase viral, causando terminação da cadeia ou mutagênese letal; inibidores não nucleosídeos ligam-se à polimerase alostericamente. Os inibidores de protease impedem a clivagem de poliproteínas virais em unidades funcionais, e os inibidores de integrase impedem que o DNA retroviral se insira na cromatina do hospedeiro — ambos cruciais na terapia do HIV, conforme revisado por Arts e Hazuda (2012). Os inibidores de neuraminidase impedem a liberação de virions de influenza progenitores, o mecanismo do oseltamivir testado por Nicholson et al. (2000). De Clercq e Li (2016) catalogam essas classes ao longo de cinco décadas de agentes aprovados, e o remdesivir, inibidor de polimerase estudado por Beigel et al. (2020), exemplifica a estratégia de análogo de nucleotídeo aplicada a um novo vírus.

Clinical relevance

Conhecer a classe de um medicamento prevê seu espectro, suas prováveis vias de resistência e como ele se combina com outros, razão pela qual a classificação baseada no mecanismo fundamenta o uso racional de antivirais. Esta entrada explica como as classes agem e como seu efeito foi demonstrado em ensaios; não é um guia para selecionar ou dosar qualquer medicamento específico.

History

A quimioterapia antiviral começou na década de 1960 com os primeiros análogos de nucleosídeos e amadureceu durante a era do HIV, quando regimes combinados de inibidores de transcriptase reversa, protease e, posteriormente, integrase transformaram o prognóstico, conforme relatado por Arts e Hazuda (2012). De Clercq e Li (2016) traçam o arco mais amplo dos antivirais aprovados, e o rápido reaproveitamento do remdesivir para a COVID-19 (Beigel et al., 2020) estendeu a linhagem de inibidores de polimerase a uma ameaça emergente.

Key figures

• Erik De Clercq

Seminal works

• declercq-li-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Como uma classe de medicamentos antivirais é definida?

É definida pela etapa do ciclo de vida viral e pelo alvo molecular que bloqueia, como a polimerase viral, protease, integrase ou enzima de liberação, de modo que os medicamentos de uma classe compartilham um mecanismo de ação.

Por que existem menos classes de antivirais do que de antibacterianos?

Os vírus replicam-se usando a própria maquinaria da célula hospedeira, deixando menos alvos exclusivamente virais para atacar sem prejudicar as células hospedeiras, o que limita o número de classes de medicamentos seletivamente tóxicos.