Controle Translacional e Estabilidade do mRNA

Após a produção de um RNA mensageiro, a quantidade de proteína produzida a partir dele ainda depende da eficiência com que é traduzido e de quanto tempo sobrevive na célula. O controle da tradução — principalmente na etapa de iniciação — e a regulação da estabilidade do RNA mensageiro permitem, em conjunto, o ajuste rápido e reversível da expressão gênica sem alterar a transcrição.

Definition

Controle translacional e estabilidade do RNA mensageiro são os mecanismos pós-transcricionais que regulam a taxa na qual um transcrito existente é traduzido em proteína e o tempo que ele persiste antes de ser degradado.

Scope

Este tópico abrange o controle da iniciação da tradução por fatores de iniciação e sua modificação, o papel das regiões não traduzidas e das proteínas de ligação ao RNA, os determinantes da meia-vida do RNA mensageiro, incluindo as vias de deadenilação e degradação, e a influência de pequenos RNAs na tradução e na estabilidade do transcrito. É um tópico molecular mecanicista e não uma orientação clínica.

Core questions

• Por que regular a expressão gênica depois que o RNA mensageiro já foi produzido?
• Como a taxa de iniciação da tradução é controlada?
• O que determina quanto tempo um RNA mensageiro sobrevive na célula?
• Como as regiões não traduzidas e os fatores de ligação ao RNA ajustam a produção a partir de um único transcrito?

Key concepts

• Iniciação da tradução como principal etapa de controle
• Fatores de iniciação eucarióticos e sua regulação
• Cap 5' e cauda poli(A) na tradução eficiente
• Regiões não traduzidas (UTRs 5' e 3')
• Proteínas de ligação ao RNA
• Deadenilação e vias de degradação do RNA mensageiro
• Regulação por microRNAs

Mechanisms

A maior parte do controle translacional é exercida na iniciação, quando a pequena subunidade ribossômica e o RNA transportador iniciador são recrutados para o RNA mensageiro por fatores de iniciação eucarióticos. A regulação da atividade desses fatores — por exemplo, através da fosforilação que modula a disponibilidade do complexo de ligação ao cap ou do complexo ternário — altera as taxas de tradução de forma global ou seletiva. Sequências nas regiões não traduzidas, reconhecidas por proteínas de ligação ao RNA, podem ainda aumentar ou reprimir a tradução de transcritos específicos. Em paralelo, a estabilidade de um RNA mensageiro estabelece o limite de quanta proteína ele pode produzir; os transcritos são tipicamente desestabilizados pelo encurtamento da cauda poli(A) (deadenilação), seguido por decapping e degradação exonucleolítica, com elementos na região 3' não traduzida direcionando mensagens particulares para uma renovação mais rápida ou mais lenta. Pequenos RNAs regulatórios, como os microRNAs, pareiam-se com transcritos-alvo para reprimir sua tradução e promover sua degradação, integrando essas duas camadas de controle.

Clinical relevance

O controle translacional alterado e a estabilidade do RNA mensageiro são características das respostas celulares ao estresse, da sinalização de crescimento e do câncer, e o tópico sustenta como as células reprogramam rapidamente a produção de proteínas. Esta entrada descreve mecanismos para fins educacionais e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

O reconhecimento de que a expressão gênica é regulada além da transcrição cresceu ao longo do final do século XX com a descoberta dos fatores de iniciação, do mecanismo de iniciação dependente do cap e dos elementos nas regiões não traduzidas que controlam a estabilidade. Revisões de Sonenberg e Hinnebusch (2009) e Hinnebusch e Lorsch (2012) consolidaram o mecanismo e a regulação da iniciação da tradução eucariótica, enquanto Bartel (2009) sintetizou como os microRNAs ligam a repressão translacional à degradação do transcrito.

Key figures

• Nahum Sonenberg
• Alan Hinnebusch
• David Bartel

Seminal works

• sonenberg-hinnebusch-2009
• hinnebusch-lorsch-2012
• bartel-2009

Frequently asked questions

Por que controlar a tradução se a transcrição já é regulada?

O controle translacional atua sobre transcritos que já existem, permitindo que a célula altere a produção de proteínas de forma muito rápida e reversível — por exemplo, durante o estresse — sem esperar por nova transcrição.

O que torna um RNA mensageiro mais estável que outro?

A estabilidade é influenciada pelo cap e pela cauda poli(A) e por elementos de sequência nas regiões não traduzidas que são ligados por proteínas ou pequenos RNAs, os quais direcionam um transcrito para deadenilação e degradação mais rápidas ou mais lentas.