Iniciação da Tradução e Ligação Ribossômica

A iniciação da tradução é a primeira fase da síntese proteica, na qual um ribossomo é montado em um RNA mensageiro, posicionado no códon de início e preparado para começar o alongamento. É a etapa mais fortemente regulada da tradução e um ponto principal no qual a produção de proteínas é controlada.

Definition

A iniciação da tradução é a montagem, em um códon de início, de um ribossomo completo carregando o RNA transportador iniciador no sítio P, alcançada com a ajuda de fatores de iniciação e, em eucariotos, varredura do RNA mensageiro dependente de energia.

Scope

Este tópico aborda como a pequena subunidade ribossômica, o RNA transportador iniciador e os fatores de iniciação reconhecem um mRNA e localizam o códon de início, incluindo a varredura dependente de cap em eucariotos e o pareamento Shine-Dalgarno em bactérias, e como a subunidade grande se une para formar um ribossomo competente para o alongamento. É um tópico mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como o ribossomo encontra e seleciona o códon de início correto?
• Que papéis os fatores de iniciação desempenham?
• Como a iniciação bacteriana e eucariótica diferem?
• Por que a iniciação é o principal ponto de controle translacional?

Key concepts

• Pequena subunidade ribossômica (carregamento do sítio P)
• RNA transportador iniciador
• Fatores de iniciação eucarióticos (eIFs)
• Cap 5' e varredura
• Sequência Shine-Dalgarno (bactérias)
• Seleção do códon de início (AUG)
• União de subunidades

Key theories

Modelo de varredura da iniciação eucariótica

Em eucariotos, a pequena subunidade, carregada com tRNA iniciador e fatores, é recrutada no cap 5' e varre o RNA mensageiro até reconhecer o primeiro AUG adequado, onde a subunidade grande se une.

Mechanisms

A iniciação começa quando a pequena subunidade ribossômica, ligada ao RNA transportador iniciador e a um conjunto de fatores de iniciação, interage com um mRNA. Em eucariotos, o complexo de pré-iniciação é recrutado no cap 5' e varre a mensagem até parear com o primeiro AUG apropriado em um bom contexto de sequência; a hidrólise de GTP e a liberação do fator então permitem que a subunidade grande se junte, formando um ribossomo pronto para o alongamento. Em bactérias, uma sequência Shine-Dalgarno a montante do códon de início pareia com o RNA ribossômico para posicionar a pequena subunidade diretamente. Como muitos passos e fatores estão envolvidos, a iniciação é um ponto de controle chave: vias de sinalização modulam a disponibilidade e atividade dos fatores para ajustar a síntese proteica global e específica da mensagem.

Clinical relevance

Os fatores de iniciação e seus reguladores são desregulados em muitos tipos de câncer e são influenciados por vias de sinalização visadas por medicamentos, tornando esta etapa relevante para os mecanismos de doenças e a farmacologia. Esta entrada descreve processos moleculares e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

Os mecanismos aqui resumidos são derivados de estudos bioquímicos, genéticos e estruturais da iniciação bacteriana e eucariótica, consolidados em importantes literaturas de revisão e livros didáticos padrão.

History

Os fatores de iniciação bacterianos e o mecanismo Shine-Dalgarno foram definidos na década de 1970, enquanto o sistema eucariótico mais complexo, com seus muitos fatores de iniciação e varredura dependente de cap, foi elaborado nas décadas subsequentes por meio de reconstituição bioquímica e, mais recentemente, estudos estruturais de complexos de pré-iniciação.

Key figures

• Alan Hinnebusch
• Jon Lorsch
• Tatyana Pestova
• Richard Jackson

Seminal works

• hinnebusch-2012
• jackson-2010

Frequently asked questions

Por que o códon de início é quase sempre AUG?

AUG é reconhecido pelo RNA transportador iniciador especial que o ribossomo usa para iniciar a síntese; ele tanto define a fase de leitura quanto codifica o primeiro aminoácido (metionina em eucariotos).

Como bactérias e eucariotos diferem na localização do códon de início?

Bactérias posicionam o ribossomo por pareamento de bases de uma sequência Shine-Dalgarno com o RNA ribossômico, enquanto eucariotos recrutam a pequena subunidade no cap 5' e varrem o RNA mensageiro até o primeiro AUG adequado.