Mecanismo de Ação dos Esteroides Sexuais

Os esteroides sexuais — andrógenos, estrógenos e progestinas — atuam principalmente ligando-se a receptores intracelulares que pertencem à superfamília de receptores nucleares. O receptor ligado ao hormônio funciona como um fator de transcrição ativado por ligante, ligando-se a elementos de resposta de DNA específicos para regular a expressão de genes-alvo; este mecanismo genômico é responsável pelos efeitos lentos e duradouros dos esteroides sexuais, juntamente com ações não genômicas mais rápidas.

Definition

O mecanismo de ação dos esteroides sexuais é o meio pelo qual andrógenos, estrógenos e progestinas exercem efeitos, principalmente ligando-se a receptores da superfamília nuclear que atuam como fatores de transcrição ativados por ligante, regulando a expressão gênica, complementado por sinalização não genômica rápida.

Scope

O tópico abrange a superfamília de receptores nucleares e sua estrutura modular, o mecanismo genômico da ação esteroide através de elementos de resposta de DNA e correguladores, a sinalização receptor-específica para estrógeno e andrógeno, e a existência de efeitos não genômicos rápidos. É um tópico de referência de fisiologia e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como os hormônios esteroides alteram a expressão gênica nas células-alvo?
• Qual é a estrutura modular dos receptores esteroides nucleares?
• Como os elementos de resposta e os correguladores determinam a resposta transcricional?
• Como as ações não genômicas diferem da via genômica clássica?

Key concepts

• Superfamília de receptores nucleares
• Domínios de ligação ao ligante e de ligação ao DNA
• Elementos de resposta hormonal
• Coativadores e correpressores
• Receptores de estrógeno (ERalfa e ERbeta)
• Receptor de andrógeno
• Ação genômica versus não genômica

Key theories

Superfamília de receptores nucleares

Os receptores esteroides são membros de uma superfamília conservada de fatores de transcrição ativados por ligante com uma estrutura de domínio modular (domínios de ligação ao ligante e de ligação ao DNA), de modo que diversos esteroides regulam genes através de uma lógica molecular comum.

Regulação gênica genômica por receptores esteroides

Receptores ligados a hormônios ligam-se a elementos de resposta hormonal específicos em genes-alvo e recrutam correguladores para ativar ou reprimir a transcrição, o mecanismo genômico clássico que sustenta os efeitos duradouros dos esteroides sexuais.

Mechanisms

Esteroides sexuais lipofílicos atravessam a membrana plasmática e ligam-se a receptores intracelulares da superfamília de receptores nucleares de esteroides/tireoide, que compartilham uma arquitetura modular com um domínio central de ligação ao DNA e um domínio C-terminal de ligação ao ligante (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). A ligação do ligante ativa o receptor, que se liga a elementos de resposta hormonal específicos nas regiões reguladoras dos genes-alvo e recruta complexos coativadores ou correpressores para aumentar ou reprimir a transcrição (Beato, 1989). O estrógeno atua através de dois subtipos de receptores, ERalfa e ERbeta, com distintas distribuições teciduais e genes-alvo (Nilsson et al., 2001), e os andrógenos atuam através do receptor de andrógeno, cujas mutações produzem um espectro de fenótipos de insensibilidade a andrógenos que ilustram o papel central do receptor (Quigley et al., 1995). Além dessa via genômica, os esteroides sexuais desencadeiam sinalização não genômica rápida que não requer nova transcrição gênica.

Clinical relevance

O conhecimento de como os esteroides sexuais atuam em nível molecular fornece a base fisiológica para a compreensão das respostas dos tecidos-alvo e das consequências de defeitos nos receptores, como a insensibilidade a andrógenos. Esta entrada é uma referência educacional sobre o mecanismo; não é prescritiva e não serve de base para diagnóstico ou tratamento.

History

A clonagem de receptores esteroides na década de 1980 revelou que eles pertencem a uma grande superfamília de fatores de transcrição ativados por ligante com um design modular compartilhado (Evans, 1988), e o mecanismo genômico de regulação transcricional por elementos de resposta hormonal foi articulado logo depois (Beato, 1989). Uma revisão marcando a segunda década da superfamília consolidou o campo (Mangelsdorf et al., 1995), e a descoberta de um segundo receptor de estrógeno refinou a compreensão da ação do estrógeno (Nilsson et al., 2001).

Debates

Qual a importância das ações não genômicas em relação às genômicas?

O peso fisiológico da sinalização esteroide não genômica rápida, iniciada na membrana, em comparação com a via genômica clássica, e a identidade dos receptores que a medeiam, permanecem áreas de investigação contínua.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Como os esteroides sexuais alteram o comportamento celular?

Eles se ligam a receptores intracelulares da superfamília nuclear que atuam como fatores de transcrição ativados por ligante, ligando-se a elementos de resposta do DNA e recrutando correguladores para ativar ou desativar genes-alvo, o que altera a produção de proteínas da célula.

Os esteroides sexuais atuam apenas alterando a expressão gênica?

A via clássica é a regulação transcricional genômica, mas os esteroides sexuais também produzem efeitos não genômicos rápidos que ocorrem muito rapidamente para dependerem de nova transcrição gênica.