Receptores Nucleares e Efeitos Transcricionais Gênicos

Receptores nucleares são proteínas intracelulares que atuam como fatores de transcrição ativados por ligantes: quando um mensageiro lipofílico, como um esteroide, hormônio tireoidiano ou ligante derivado de vitamina, se liga a eles, eles alteram a transcrição de genes específicos. Medicamentos que visam receptores nucleares, portanto, funcionam alterando quais proteínas uma célula produz. Como seu efeito depende da síntese de novas proteínas, esses medicamentos geralmente agem lentamente, ao longo de horas a dias, em contraste com a ação rápida de medicamentos que atuam em canais e receptores de sinalização.

Definition

Um receptor nuclear é um fator de transcrição intracelular ativado por ligante; a ação de um medicamento através de receptores nucleares é a alteração da transcrição de genes-alvo que se segue à ligação de um medicamento a tal receptor e à alteração de sua interação com o DNA e coreguladores transcricionais.

Scope

Este tópico aborda como os medicamentos atuam através de receptores nucleares: a ligação do ligante a receptores intracelulares, o recrutamento resultante de coativadores ou correpressores em elementos de resposta de DNA e a consequente alteração na transcrição gênica. Ele trata a farmacologia dos receptores nucleares como um mecanismo molecular de ação de medicamentos para referência, e não fornece orientação clínica sobre qualquer medicamento direcionado a receptores nucleares.

Core questions

• A qual receptor nuclear o medicamento se liga, e é um receptor esteroide, tireoidiano ou órfão adotado?
• A ligação do ligante recruta coativadores (ativando a transcrição) ou correpressores (reprimindo-a)?
• Quais elementos de resposta e genes-alvo são regulados como resultado?
• Por que a necessidade de nova síntese de proteínas torna o efeito lento no início e no término?

Key concepts

• Fator de transcrição ativado por ligante
• Elemento de resposta hormonal
• Recrutamento de coativadores e correpressores
• Receptores de hormônios esteroides
• Receptores órfãos adotados
• Ação genômica (transcricional)
• Início e término de efeito atrasados

Mechanisms

Os receptores nucleares compartilham uma estrutura modular com um domínio de ligação de ligante e um domínio de ligação de DNA. Um ligante lipofílico atravessa a membrana celular e se liga ao domínio de ligação de ligante do receptor, alterando sua conformação. O receptor ativado se liga a sequências específicas de DNA (elementos de resposta) em genes-alvo e recruta complexos coativadores ou correpressores, que remodelam a cromatina e engajam o maquinário transcricional para aumentar ou diminuir a transcrição desses genes. A transcrição alterada muda o complemento celular de proteínas, o que produz o efeito farmacológico. Como isso depende da transcrição e tradução, a resposta se desenvolve ao longo de horas a dias e persiste após a eliminação do medicamento até que as proteínas afetadas sejam renovadas — uma característica que distingue a ação genômica de medicamentos dos efeitos rápidos de medicamentos que atuam em canais e receptores de superfície (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Os medicamentos direcionados a receptores nucleares incluem classes importantes que atuam através de receptores esteroides, tireoidianos e relacionados, e sua ação lenta e dependente da transcrição explica tanto seu início tardio quanto seus efeitos persistentes. Saber que o mecanismo é transcricional ajuda a explicar por que os benefícios e os efeitos adversos podem levar tempo para aparecer. Este tópico descreve a base molecular dos medicamentos que atuam em receptores nucleares para referência e educação e não fornece recomendações de dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

A estrutura e a classificação da superfamília de receptores nucleares são apresentadas em revisões fundamentais (Mangelsdorf 1995), e o papel da família como fonte de alvos de medicamentos é resumido em revisões farmacológicas (Moore 2006). Levantamentos de classes de alvos colocam os receptores nucleares entre as famílias estabelecidas de alvos de medicamentos (Overington 2006), e textos padrão de farmacologia descrevem o mecanismo transcricional desses agentes (Brunton 2018).

History

A era molecular da farmacologia dos receptores nucleares começou com a clonagem dos receptores de hormônios esteroides e tireoidianos na década de 1980, que revelou uma grande superfamília de fatores de transcrição ativados por ligantes relacionados, incluindo muitos receptores inicialmente órfãos cujos ligantes foram posteriormente identificados (Mangelsdorf 1995). Este arcabouço reformulou a ação de hormônios e vitaminas como regulação gênica controlada por ligantes e definiu os receptores nucleares como uma classe distinta de alvos de medicamentos (Moore 2006).

Debates

Os moduladores seletivos de receptores podem separar os efeitos regulatórios gênicos benéficos dos prejudiciais?

Como um único receptor nuclear regula muitos genes em diferentes tecidos, ligantes que atuam como agonistas em alguns tecidos e antagonistas em outros (moduladores seletivos) são procurados para dissociar efeitos desejados de indesejados; o quão completamente isso pode ser alcançado permanece uma questão em aberto.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Por que os medicamentos que atuam em receptores nucleares funcionam lentamente?

Seu efeito depende da alteração da transcrição gênica e, em seguida, da síntese de novas proteínas, o que leva horas a dias; isso contrasta com medicamentos que atuam em canais ou receptores de superfície, que alteram moléculas existentes e agem em segundos a minutos.

Como um receptor nuclear altera a expressão gênica depois que um medicamento se liga a ele?

A ligação altera a forma do receptor para que ele se ligue a elementos de resposta de DNA específicos e recrute proteínas coativadoras ou correpressoras, que então aumentam ou diminuem a transcrição dos genes associados.