Mecanismo de Ação dos Esteroides Sexuais e Receptores Nucleares

Os esteroides sexuais — andrógenos, estrógenos e progestágenos — são hormônios lipossolúveis que atuam principalmente entrando nas células-alvo e ligando-se a receptores nucleares intracelulares. O complexo hormônio-receptor regula a transcrição gênica, de modo que um esteroide circulante se traduz em alterações tecido-específicas nos genes que uma célula expressa.

Definition

O mecanismo de ação dos esteroides sexuais é o processo pelo qual os hormônios esteroides gonadais, principalmente através da ligação a receptores hormonais nucleares, regulam a transcrição gênica em células-alvo, produzindo efeitos fisiológicos tecido-específicos.

Scope

Este tópico aborda como os hormônios esteroides gonadais exercem seus efeitos: a família de receptores esteroides nucleares, o mecanismo genômico clássico de regulação transcricional, a existência de mais de um receptor de estrogênio e o conceito de modulação seletiva de receptores em tecidos. É um relato de referência de fisiologia molecular, não uma orientação clínica.

Key concepts

• Superfamília de receptores hormonais nucleares
• Fatores de transcrição ativados por ligantes
• Elementos de resposta hormonal no DNA
• Coativadores e correpressores
• Receptores de estrogênio alfa e beta
• Receptores de andrógenos e progesterona
• Modulação seletiva de receptores em tecidos (SERMs)

Key theories

Modelo genômico (receptor nuclear) da ação esteroide

Os hormônios esteroides ligam-se a receptores nucleares intracelulares que atuam como fatores de transcrição ativados por ligantes, ligando-se a elementos de resposta hormonal no DNA e recrutando correguladores para ativar ou desativar genes-alvo.

Mechanisms

Por serem lipofílicos, os esteroides sexuais atravessam a membrana celular e se ligam a receptores da superfamília de receptores hormonais nucleares. Conforme revisado por Beato e colegas, o receptor ativado funciona como um fator de transcrição: ele se liga a elementos de resposta hormonal específicos no DNA e recruta proteínas coativadoras ou correpressoras que aumentam ou diminuem a transcrição de genes-alvo. A sinalização estrogênica é mais complexa do que um único receptor, porque Kuiper e colegas clonaram um segundo receptor de estrogênio (ER-beta) ao lado do ER-alpha, há muito conhecido, e os dois receptores diferem na distribuição tecidual e nos efeitos, conforme sintetizado em revisões subsequentes da ação do estrogênio. O equilíbrio tecido-dependente de subtipos de receptores e correguladores explica como os moduladores seletivos do receptor de estrogênio podem atuar como agonistas em alguns tecidos e antagonistas em outros. Alguns efeitos esteroides rápidos envolvem sinalização associada à membrana que complementa a via genômica.

Clinical relevance

O mecanismo do receptor nuclear explica por que um único esteroide sexual circulante produz efeitos diferentes em diferentes tecidos e por que agentes farmacológicos podem ser projetados para serem seletivos para tecidos. A compreensão dos subtipos de receptores e correguladores é central para interpretar como os esteroides sexuais moldam a fisiologia. Esta entrada descreve a fisiologia molecular e a base das evidências e não é uma base para decisões de diagnóstico ou tratamento.

History

O reconhecimento de que os hormônios esteroides atuam através de receptores intracelulares que regulam a transcrição gênica foi um grande avanço da endocrinologia molecular do final do século XX, consolidado no conceito de superfamília de receptores nucleares. A clonagem de um segundo receptor de estrogênio, ER-beta, em 1996, revisou a visão de receptor único da ação do estrogênio, há muito tempo mantida, e impulsionou a reavaliação de como os estrogênios e os moduladores seletivos funcionam em diferentes tecidos.

Key figures

• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• George Kuiper
• Pierre Chambon

Seminal works

• beato-1995
• kuiper-1996
• nilsson-2001

Frequently asked questions

Como os hormônios esteroides sexuais alteram o comportamento celular?

Eles entram nas células-alvo e se ligam a receptores nucleares que atuam como fatores de transcrição, ativando ou desativando genes específicos, o que produz a resposta da célula.

Por que existem dois receptores de estrogênio?

Após o conhecimento do receptor de estrogênio original (ER-alpha), um segundo receptor, ER-beta, foi clonado em 1996; os dois possuem diferentes distribuições teciduais e funções, o que ajuda a explicar os variados efeitos dos estrogênios.