Fosforilação e Desfosforilação

Fosforilação e desfosforilação são a adição e remoção reversíveis de grupos fosfato em proteínas, a forma mais difundida de controle pós-traducional em células eucarióticas. As proteínas quinases ligam o fosfato do ATP a resíduos específicos de aminoácidos, e as proteínas fosfatases o removem; o equilíbrio entre essas atividades opostas atua como um interruptor molecular que liga ou desliga enzimas e proteínas sinalizadoras.

Definition

Fosforilação é a transferência de um grupo fosfato, geralmente do ATP, catalisada por enzima, para um resíduo de serina, treonina ou tirosina de uma proteína por uma quinase; desfosforilação é sua remoção por uma fosfatase, e o ciclo reversível regula a atividade da proteína modificada.

Scope

Esta entrada aborda a química da fosforilação de proteínas, os papéis das quinases e fosfatases, os resíduos que são modificados e a forma como a fosforilação reversível serve como um interruptor no metabolismo e na transdução de sinais. É um tópico de referência na regulação enzimática e não fornece instruções clínicas ou terapêuticas.

Core questions

• Como a adição de um grupo fosfato altera a atividade de uma enzima?
• Por que o equilíbrio quinase-fosfatase, em vez de um ou outro isoladamente, define o estado regulatório?
• Quais resíduos de aminoácidos são fosforilados e por que isso importa?
• Como a fosforilação reversível propaga sinais através de uma célula?

Key concepts

• Proteínas quinases e transferência de fosfato dependente de ATP
• Proteínas fosfatases e remoção de fosfato
• Fosforilação de serina, treonina e tirosina
• Equilíbrio quinase-fosfatase
• Cascatas de fosforilação e amplificação de sinal
• Domínios de ligação a fosfopeptídeos (por exemplo, SH2)

Key theories

Fosforilação reversível como um interruptor regulatório

Krebs e Beavo sintetizaram evidências de que quinases e fosfatases opostas criam um interruptor reversível que controla a atividade enzimática, estabelecendo a fosforilação como um princípio regulatório geral, e não como um caso especial.

Mechanisms

Uma proteína quinase catalisa a transferência do gama-fosfato do ATP para o grupo hidroxila de um resíduo de serina, treonina ou tirosina, introduzindo um grupo volumoso e carregado negativamente que altera a estrutura local e a eletrostática. Essa mudança conformacional e de carga pode ativar ou inativar a enzima alvo ou criar ou destruir uma superfície de ligação para proteínas parceiras; módulos especializados, como os domínios SH2, reconhecem resíduos fosforilados e, assim, montam complexos de sinalização. Como a modificação é reversível, as proteínas fosfatases removem o fosfato e redefinem a proteína, de modo que a fosforilação em estado estacionário de qualquer sítio reflete as atividades relativas da quinase e fosfatase opostas. Dispostas em sequência, as quinases formam cascatas que amplificam e integram sinais. O genoma humano codifica um grande complemento de quinases, ressaltando a centralidade desse mecanismo para a regulação celular.

Clinical relevance

A fosforilação desregulada é central para muitas vias de doenças, e as proteínas quinases estão entre os alvos de medicamentos mais procurados, tornando o tópico fundamental para a bioquímica na medicina. Esta entrada descreve o mecanismo subjacente para referência e não é uma base para decisões diagnósticas ou de tratamento.

History

A fosforilação reversível de proteínas foi descoberta na década de 1950 por Krebs e Fischer através de seu trabalho sobre a ativação da glicogênio fosforilase, pelo qual mais tarde compartilharam um Prêmio Nobel. A revisão de Krebs e Beavo de 1979 consolidou o princípio em muitas enzimas, e o reconhecimento da fosforilação de tirosina o ampliou para o crescimento e a sinalização. O catálogo de 2002 do quinoma humano por Manning e colegas mapeou então o conjunto completo de proteínas quinases humanas, enquadrando o estudo moderno da regulação baseada na fosforilação.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• hunter-1995
• manning-2002

Frequently asked questions

Por que a fosforilação é chamada de modificação reversível?

Porque uma quinase adiciona o grupo fosfato e uma fosfatase pode removê-lo, a mesma proteína pode ser alternada entre estados fosforilados e desfosforilados.

Quais aminoácidos são mais comumente fosforilados?

Em proteínas eucarióticas, os resíduos de serina, treonina e tirosina são os alvos usuais, porque seus grupos hidroxila podem aceitar o fosfato transferido.