Oxazolidinonas

As oxazolidinonas, uma classe exemplificada pela linezolida e tedizolida, são antibióticos totalmente sintéticos que se ligam à subunidade ribossômica 50S e interferem na formação do complexo de iniciação, bloqueando a síntese proteica em seu estágio mais inicial. Elas são ativas principalmente contra bactérias Gram-positivas, incluindo organismos resistentes como MRSA e enterococos resistentes à vancomicina.

Definition

As oxazolidinonas são antibióticos sintéticos que se ligam à subunidade 50S no centro da peptidil transferase, no lado do sítio A, e impedem a montagem produtiva do complexo de iniciação funcional, inibindo assim a síntese proteica bacteriana principalmente contra organismos Gram-positivos.

Scope

Este tópico aborda a origem sintética da classe, o sítio de ligação ribossômica no centro da peptidil transferase, o mecanismo incomum de estágio inicial, o espectro Gram-positivo e a base da seletividade e resistência. É uma entrada de referência farmacológica e não fornece orientação de prescrição ou dosagem.

Core questions

• Em que etapa da tradução as oxazolidinonas atuam e como isso difere de outros fármacos que se ligam à 50S?
• Onde na subunidade 50S elas se ligam?
• Por que o espectro das oxazolidinonas é essencialmente Gram-positivo?
• Qual é o significado de uma classe totalmente sintética sem resistência cruzada natural?

Key concepts

• Classe de antibióticos totalmente sintéticos
• Ligação à 50S no sítio A do centro da peptidil transferase
• Inibição da formação do complexo de iniciação
• Espectro Gram-positivo (incluindo MRSA, VRE)
• Falta de resistência cruzada pré-existente na introdução
• Mutação do rRNA 23S e resistência mediada por cfr

Mechanisms

As oxazolidinonas ligam-se à subunidade ribossômica grande (50S) no centro da peptidil transferase, no lado do sítio A, dentro da mesma região funcional visada por vários outros fármacos ativos na 50S. Em vez de bloquear o alongamento de uma cadeia já iniciada, elas interferem na formação de um complexo de iniciação produtivo, agindo em um ponto excepcionalmente precoce da tradução; este mecanismo distinto é uma das razões pelas quais a classe não apresentou resistência cruzada com antibióticos usados anteriormente quando foi introduzida. Os fármacos são totalmente sintéticos, portanto, ao contrário da maioria das classes de antibióticos, não foram derivados de produtos naturais e as bactérias não foram pré-expostas a compostos relacionados. A resistência, quando surge, envolve mutações no RNA ribossômico 23S no sítio de ligação e a aquisição do gene cfr, cujo produto metila o rRNA e reduz a ligação do fármaco.

Clinical relevance

As oxazolidinonas oferecem uma opção contra infecções graves por Gram-positivos, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina e enterococos resistentes à vancomicina, e seu mecanismo distinto de estágio inicial e origem sintética explicam a ausência de resistência cruzada pré-existente no momento da introdução. Esta entrada descreve a base farmacológica da classe para referência e não é um guia para seleção, dosagem ou monitoramento de medicamentos.

Evidence & guidelines

O espectro antibacteriano e o mecanismo do protótipo linezolida são resumidos em revisões mecanicistas in vitro, e a localização da ligação no centro da peptidil transferase é consistente com as estruturas cristalinas de complexos 50S-antibiótico; a farmacologia da classe é compilada em referências padrão.

History

O arcabouço das oxazolidinonas foi explorado pela primeira vez como antibacteriano no final da década de 1980, e a linezolida tornou-se o primeiro membro da classe aprovado para uso clínico por volta de 2000, a primeira classe de antibióticos genuinamente nova em décadas. Como os agentes são sintéticos e atuam em uma etapa inicial incomum da tradução, eles entraram em prática sem resistência cruzada pré-existente, embora mutações no sítio-alvo e a metiltransferase cfr transferível tenham surgido posteriormente. Um agente de segunda geração, a tedizolida, seguiu-se.

Key figures

• David M. Livermore
• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin

Seminal works

• livermore-2003
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

Por que as oxazolidinonas não apresentavam resistência cruzada com antibióticos mais antigos quando foram introduzidas?

Elas são uma classe totalmente sintética com um modo de ligação distinto e atuam em um estágio inicial de iniciação da tradução, em vez das etapas de alongamento visadas pela maioria dos outros antibióticos ribossômicos, de modo que os mecanismos de resistência selecionados por fármacos anteriores não protegiam as bactérias contra elas.

Por que as oxazolidinonas são usadas principalmente para infecções por Gram-positivos?

Sua atividade antibacteriana concentra-se em organismos Gram-positivos, incluindo cepas resistentes como MRSA e enterococos resistentes à vancomicina, o que define o nicho em que a classe é principalmente empregada.