Tetraciclinas e Glicilciclinas

As tetraciclinas (como a tetraciclina e a doxiciclina) e as glicilciclinas (como a tigeciclina) são antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro que se ligam à subunidade ribossômica 30S e bloqueiam a ligação do aminoacil-tRNA ao ribossomo. As glicilciclinas são derivados de tetraciclina projetados para superar os dois mecanismos mais comuns de resistência à tetraciclina.

Definition

As tetraciclinas são antibióticos policíclicos que se ligam à subunidade 30S e impedem que o aminoacil-tRNA se ligue ao sítio A ribossômico, interrompendo o alongamento; as glicilciclinas são derivados semissintéticos de tetraciclina com um substituinte que restaura a atividade contra organismos resistentes por efluxo ou proteção ribossômica.

Scope

Este tópico abrange o alvo ribossômico, o mecanismo de bloqueio do alongamento, o amplo espectro desses agentes, os principais mecanismos de resistência (efluxo e proteção ribossômica) e como as glicilciclinas foram projetadas para evitá-los. É uma entrada de referência farmacológica, não uma orientação de prescrição.

Core questions

• Como as tetraciclinas bloqueiam o alongamento na subunidade 30S?
• Por que as tetraciclinas são consideradas de amplo espectro e bacteriostáticas?
• Quais são os dois mecanismos dominantes de resistência à tetraciclina?
• Como as glicilciclinas, como a tigeciclina, superam a resistência clássica à tetraciclina?

Key concepts

• Ligação ao sítio A da 30S
• Bloqueio da acomodação do aminoacil-tRNA
• Parada bacteriostática do alongamento
• Atividade de amplo espectro (incluindo organismos atípicos)
• Bombas de efluxo Tet
• Proteínas de proteção ribossômica
• Evasão de efluxo e proteção por glicilciclina

Mechanisms

As tetraciclinas ligam-se à subunidade ribossômica 30S em um sítio que se sobrepõe ao sítio aminoacil (A), onde estudos estruturais da subunidade 30S localizaram a posição de ligação primária. Ao ocupar este sítio, elas impedem estericamente que o aminoacil-tRNA seja acomodado no ribossomo, de modo que cada rodada de alongamento é interrompida; como essa interrupção é reversível e não destrói o ribossomo, o efeito é bacteriostático. As bactérias resistem às tetraciclinas principalmente por duas vias: bombas de efluxo dependentes de energia (codificadas por genes tet) que expelem o fármaco, e proteínas de proteção ribossômica que desalojam o fármaco de seu sítio de ligação. As glicilciclinas, como a tigeciclina, possuem um substituinte volumoso no núcleo da tetraciclina que fortalece a ligação ribossômica e as torna substratos ruins para as bombas de efluxo comuns e resistentes à proteção ribossômica, restaurando a atividade contra muitas cepas resistentes à tetraciclina.

Clinical relevance

As tetraciclinas e glicilciclinas são valorizadas pela cobertura de amplo espectro que inclui vários patógenos atípicos e intracelulares, e seu mecanismo explica tanto seu comportamento bacteriostático quanto a lógica do design das glicilciclinas como agentes para organismos resistentes. Esta entrada descreve a farmacologia das classes para referência e não é um guia para seleção ou dosagem de medicamentos.

Evidence & guidelines

O modo de ação, o espectro e os mecanismos de resistência por efluxo e proteção ribossômica são compilados em revisões abrangentes da classe das tetraciclinas, enquanto a posição de ligação 30S é estabelecida por estruturas cristalinas da subunidade pequena; a farmacologia da classe é resumida em referências padrão.

History

A clortetraciclina, a primeira tetraciclina, foi descoberta no final da década de 1940, e a classe rapidamente se tornou um pilar da terapia de amplo espectro. À medida que a resistência mediada por efluxo e proteção ribossômica se espalhou, as glicilciclinas foram desenvolvidas como derivados de última geração, com a tigeciclina introduzida em meados dos anos 2000 para abordar esses mecanismos de resistência. Os detalhes moleculares da ligação da tetraciclina à subunidade 30S foram esclarecidos pela cristalografia ribossômica por volta de 2000.

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

Como as glicilciclinas, como a tigeciclina, contornam a resistência à tetraciclina?

Elas mantêm o núcleo da tetraciclina, mas adicionam uma cadeia lateral volumosa que se liga ao ribossomo mais fortemente e torna o fármaco um alvo ruim para as bombas de efluxo comuns e proteínas de proteção ribossômica que superam as tetraciclinas mais antigas, de modo que permanecem ativas contra muitas cepas resistentes.

Por que as tetraciclinas são descritas como de amplo espectro?

Porque elas bloqueiam uma etapa de alongamento comum a muitas bactérias, inibem uma ampla gama de organismos Gram-positivos e Gram-negativos e também vários patógenos atípicos e intracelulares, conferindo à classe um alcance incomumente amplo.