Macrolídeos e Lincosamidas

Macrolídeos (como eritromicina, claritromicina e azitromicina) e lincosamidas (como clindamicina) são classes de antibióticos que se ligam à subunidade ribossômica 50S perto da entrada do túnel de saída do peptídeo nascente e bloqueiam o alongamento da cadeia proteica em crescimento. Geralmente são bacteriostáticos e compartilham sítios de ligação e mecanismos de resistência sobrepostos, apesar de sua química distinta.

Definition

Macrolídeos são antibióticos construídos em torno de um grande anel lactônico macrocíclico, e lincosamidas são agentes estruturalmente distintos; ambos se ligam à subunidade 50S no túnel de saída adjacente ao centro da peptidil transferase e bloqueiam o alongamento de polipeptídeos nascentes, geralmente produzindo um efeito bacteriostático.

Scope

Este tópico aborda o sítio de ligação ribossômico, o mecanismo pelo qual esses agentes interrompem a tradução, a ação tipicamente bacteriostática e a resistência cruzada que liga as duas classes. É uma entrada de referência farmacológica e não fornece orientação de prescrição ou dosagem.

Core questions

• Onde na subunidade 50S os macrolídeos e as lincosamidas se ligam, e como isso bloqueia a tradução?
• Por que esses agentes são geralmente bacteriostáticos?
• Qual alteração molecular explica a resistência cruzada entre macrolídeos e lincosamidas?
• Como a metilação do sítio-alvo confere o fenótipo de resistência MLS?

Key concepts

• Ligação à subunidade 50S e rRNA 23S
• Obstrução do túnel de saída do peptídeo nascente
• Parada de alongamento bacteriostática
• Sítios de ligação sobrepostos de macrolídeos e lincosamidas
• Fenótipo de resistência MLS_B
• Metilação do rRNA 23S codificada por erm
• Efluxo e resistência enzimática

Mechanisms

Macrolídeos e lincosamidas ligam-se dentro da subunidade ribossômica grande (50S) em um sítio formado em grande parte pelo RNA ribossômico 23S, localizado na entrada do túnel através do qual o polipeptídeo nascente deixa o ribossomo, próximo ao centro da peptidil transferase. Estruturas cristalinas da subunidade 50S ligada a esses antibióticos mostraram que o fármaco oclui esse túnel, de modo que, à medida que a cadeia peptídica se alonga, ela colide com o antibiótico ligado e a tradução é interrompida; como o ribossomo é bloqueado em vez de destruído, o efeito é geralmente bacteriostático. Os sítios de ligação de macrolídeos e lincosamidas se sobrepõem, razão pela qual uma única alteração de resistência pode afetar ambas as classes: a metilação de um resíduo chave de adenina no rRNA 23S por metiltransferases codificadas por erm reduz a ligação do fármaco e produz o fenótipo de resistência combinada macrolídeo-lincosamida-estreptogramina B (MLS_B). A resistência adicional surge através do efluxo ativo e da inativação enzimática do fármaco.

Clinical relevance

Macrolídeos e lincosamidas são amplamente utilizados contra infecções respiratórias, de pele e certas infecções atípicas e anaeróbicas, e seu sítio de ligação compartilhado explica tanto seu espectro sobreposto quanto a resistência cruzada que pode comprometer todo o grupo de uma vez. Esta entrada descreve o mecanismo farmacológico das classes para referência e não é uma base para decisões de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

O sítio de ligação do túnel de saída é estabelecido por estruturas cristalinas de complexos 50S-antibiótico, e os mecanismos de resistência, particularmente a metilação do rRNA mediada por erm e o fenótipo MLS, são compilados em revisões sobre resistência a macrolídeos e em referências farmacológicas padrão.

History

A eritromicina, o macrolídeo protótipo, foi introduzida no início da década de 1950, e as lincosamidas lincomicina e, posteriormente, clindamicina seguiram. A base genética e bioquímica da resistência MLS através da metilação do rRNA foi elucidada ao longo das décadas subsequentes, e a localização precisa dos fármacos no túnel de saída da subunidade 50S foi visualizada diretamente quando estruturas de alta resolução de subunidades grandes ligadas a antibióticos se tornaram disponíveis por volta de 2001.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

Por que a resistência a um macrolídeo frequentemente também significa resistência à clindamicina?

Como macrolídeos e lincosamidas se ligam a sítios sobrepostos na subunidade 50S, uma única alteração, como a metilação de uma adenina chave do rRNA 23S por uma enzima erm, pode reduzir a ligação de ambas as classes de uma vez, produzindo o fenótipo de resistência MLS ligado.

Como os macrolídeos impedem uma bactéria de produzir proteínas se eles não bloqueiam a primeira ligação peptídica?

Eles se alojam no túnel por onde a proteína em crescimento sai do ribossomo, de modo que, uma vez que a cadeia tenha sido estendida por alguns resíduos, ela encontra o fármaco ligado e o alongamento é interrompido, paralisando a produção da proteína de comprimento total.