Inibição Enzimática e Mecanismos Catalíticos

Muitos fármacos atuam inibindo enzimas — proteínas que catalisam as reações químicas do metabolismo e da sinalização. Ao ligar-se no local catalítico (ativo) de uma enzima ou nas suas proximidades, um inibidor retarda ou interrompe a reação que a enzima catalisa, alterando as concentrações de substratos e produtos e, assim, produzindo um efeito farmacológico. Os inibidores enzimáticos são uma das maiores classes de fármacos comercializados, e a cinética de como se ligam ao mecanismo catalítico molda tanto a sua potência quanto a sua duração de ação.

Definition

Inibição enzimática é a redução da atividade catalítica de uma enzima por uma molécula (o inibidor) que se liga à enzima, tipicamente no local catalítico ou adjacente a ele, diminuindo a taxa na qual o substrato é convertido em produto.

Scope

Este tópico aborda como os fármacos interferem na catálise enzimática: a estrutura do local catalítico, as principais classes cinéticas de inibição (competitiva, não competitiva, acompetitiva), a ligação reversível versus irreversível e lentamente reversível, e as consequências desses modos de ligação para a seletividade e duração do efeito. Trata a inibição enzimática como um mecanismo molecular de ação de fármacos para referência, não como orientação sobre o uso clínico de qualquer inibidor.

Core questions

• Onde na enzima o inibidor se liga, e ele ocupa ou bloqueia o local catalítico?
• A inibição é competitiva, não competitiva ou acompetitiva em termos cinéticos?
• A ligação é reversível, lentamente reversível ou covalente e irreversível?
• Como o modo de ligação e o tempo de residência determinam a potência e a duração do efeito?

Key concepts

• Local catalítico (ativo)
• Inibição competitiva
• Inibição não competitiva
• Inibição acompetitiva
• Inibição reversível vs irreversível
• Inibição covalente (baseada em mecanismo)
• Análogo do estado de transição
• Tempo de residência e taxa de dissociação lenta

Mechanisms

Uma enzima acelera uma reação ligando seu substrato a um local catalítico e estabilizando o estado de transição da reação. Um inibidor reduz essa atividade ligando-se à enzima e interferindo na conversão do substrato. Na inibição competitiva, o inibidor compete com o substrato pelo local catalítico, de modo que seu efeito pode ser superado aumentando a concentração do substrato. Na inibição não competitiva e acompetitiva, o inibidor liga-se a um local distinto ou ao complexo enzima-substrato, diminuindo a taxa catalítica máxima. Os inibidores podem ligar-se reversivelmente, ou podem ligar-se covalentemente ou com uma taxa de dissociação muito lenta, caso em que o efeito persiste até que uma nova enzima seja sintetizada — um longo tempo de residência que desvincula a duração do efeito da concentração plasmática do fármaco. Análogos do estado de transição são especialmente potentes porque exploram a própria estratégia catalítica da enzima, mimetizando a geometria de alta afinidade do estado de transição (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

A inibição enzimática explica a ação de várias das classes de fármacos mais amplamente utilizadas, e suas características cinéticas explicam comportamentos clinicamente relevantes — por exemplo, por que um inibidor covalente ou lentamente reversível pode agir muito depois de ter sido eliminado do sangue. Este tópico descreve a base molecular e cinética dos fármacos inibidores de enzimas para referência e educação; não fornece orientações de dosagem ou prescrição.

Evidence & guidelines

Pesquisas de fármacos aprovados mostram que as enzimas são uma das maiores classes de alvos moleculares (Overington 2006). A ligação entre o mecanismo de ligação — particularmente a taxa de dissociação lenta e a ligação covalente — e o sucesso terapêutico é examinada em revisões de farmacologia mecanicista (Swinney 2004), e a estrutura cinética para avaliar inibidores é apresentada em obras de referência padrão (Copeland 2013).

History

A descrição quantitativa da inibição enzimática surgiu da cinética enzimática do início do século XX (o modelo de Michaelis-Menten) e foi estendida aos padrões competitivo, não competitivo e acompetitivo usados atualmente. Trabalhos posteriores enfatizaram que a taxa de ligação e liberação do inibidor — e não apenas a afinidade de equilíbrio — governa a duração do efeito do fármaco, redirecionando a atenção para a inibição covalente e lentamente reversível (Copeland 2013; Swinney 2004).

Debates

Inibidores enzimáticos covalentes e irreversíveis são fármacos desejáveis?

A ligação covalente ou lentamente reversível pode proporcionar efeitos prolongados e seletivos ao alvo, independentemente da concentração plasmática, mas levanta preocupações sobre a reatividade fora do alvo e a dificuldade de reverter o efeito; o equilíbrio é um julgamento de design contínuo na farmacologia mecanicista.

Seminal works

• swinney-2004
• copeland-2013

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre inibição enzimática competitiva e não competitiva?

Um inibidor competitivo compete com o substrato pelo local catalítico, de modo que seu efeito pode ser superado por mais substrato. Um inibidor não competitivo liga-se em outro local e diminui a taxa máxima da enzima de uma forma que a adição de substrato não pode reverter completamente.

Por que um inibidor enzimático irreversível pode agir muito depois que o fármaco saiu da corrente sanguínea?

Como ele se liga à enzima covalentemente ou com uma taxa de dissociação muito lenta, a enzima afetada permanece inativada até que a célula sintetize uma nova enzima, de modo que o efeito perdura além da presença do fármaco no plasma.