Fatores de Transcrição e Regulação Trans-Atuante

Fatores de transcrição são proteínas que se ligam a sequências específicas de DNA e controlam a taxa de transcrição, atuando em trans porque são produtos difusíveis que podem regular qualquer gene-alvo que contenha seu sítio de ligação. São os principais tomadores de decisão da expressão gênica, integrando sinais celulares na ativação ou repressão de programas genéticos.

Definition

Fatores de transcrição são proteínas que se ligam a sequências específicas de DNA e, assim, controlam a transferência (transcrição) de informação genética do DNA para o RNA, atuando como reguladores trans-atuantes que ativam ou reprimem seus genes-alvo.

Scope

O tópico abrange fatores de transcrição que se ligam a DNA de forma sequência-específica, seus domínios de ligação ao DNA e de ativação/repressão, como são organizados em famílias estruturais e como recrutam ou bloqueiam a maquinaria basal e os cofatores. Distingue essas proteínas trans-atuantes dos elementos de DNA cis-atuantes que elas leem, e dos fatores gerais da maquinaria basal. O tratamento é de nível educacional-referencial.

Core questions

• Como os fatores de transcrição reconhecem suas sequências-alvo específicas de DNA?
• Como um fator ligado aumenta ou diminui a transcrição de seu gene-alvo?
• Como os fatores de transcrição são organizados em famílias, e quantos um genoma codifica?

Key concepts

• Domínio de ligação ao DNA sequência-específico
• Domínios de ativação e repressão
• Famílias estruturais de ligação ao DNA (por exemplo, dedo de zinco, homeodomínio, hélice-alça-hélice básica, zíper de leucina)
• Ativadores e repressores
• Coativadores e correpressores
• Controle combinatório
• Mapeamento de sítios de ligação por ChIP-seq

Key theories

Modelo do operon e proteínas reguladoras

Jacob e Monod propuseram que proteínas reguladoras difusíveis atuam em sequências operadoras específicas para ligar ou desligar a transcrição gênica, introduzindo o conceito de regulação trans-atuante que fundamenta a biologia dos fatores de transcrição.

Mechanisms

Um fator de transcrição utiliza um domínio de ligação ao DNA para reconhecer uma sequência específica curta e um domínio efetor separado para atuar na transcrição. Ativadores recrutam coativadores e a maquinaria basal e podem ajudar a abrir a cromatina, enquanto repressores bloqueiam o recrutamento, recrutam correpressores ou compactam a cromatina. Como muitos fatores se ligam a sítios sobrepostos e atuam em conjunto, a expressão gênica é estabelecida combinatoriamente pelo conjunto particular de fatores presentes. Mapas de ligação em todo o genoma obtidos por sequenciamento de imunoprecipitação de cromatina catalogaram onde os fatores se ligam, e a curadoria de proteínas de ligação ao DNA definiu o complemento humano de fatores de transcrição e suas famílias.

Clinical relevance

Fatores de transcrição são centrais para o desenvolvimento e a homeostase, e sua desregulação ou mutação contribui para cânceres e distúrbios do desenvolvimento; são uma classe de alvos de medicamentos extensivamente estudada, embora historicamente difícil. Esta entrada descreve sua biologia em nível de referência e não serve como base para decisões de tratamento individual.

History

A ideia de proteínas reguladoras difusíveis atuando em sítios específicos de DNA surgiu do modelo do operon de 1961. Trabalhos estruturais posteriores definiram as principais famílias de ligação ao DNA, e na era genômica censos sistemáticos (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) catalogaram o repertório de fatores de transcrição humanos, enquanto métodos baseados em ChIP mapearam sua ligação em todo o genoma.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

Por que os fatores de transcrição são chamados de trans-atuantes?

São proteínas difusíveis codificadas em outras partes do genoma que podem atuar em qualquer gene-alvo que contenha sua sequência de ligação, em contraste com os elementos de DNA cis-atuantes, que regulam apenas genes na mesma molécula.

Como os fatores de transcrição encontram seus sítios específicos em um genoma grande?

Cada fator possui um domínio de ligação ao DNA que reconhece um motivo de sequência curto, e a especificidade é aprimorada pela ligação combinatória com fatores parceiros e pela acessibilidade do DNA na cromatina.