Metabolismo dos Corpos Cetônicos

Os corpos cetônicos (acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetona) são combustíveis hidrossolúveis produzidos pelo fígado a partir de acetil-CoA quando a oxidação de ácidos graxos é alta e os carboidratos são escassos. Eles são exportados para o cérebro, coração e músculo esquelético, onde são reconvertidos em acetil-CoA para energia, permitindo que o corpo poupe glicose durante o jejum, exercício prolongado e o período neonatal.

Definition

O metabolismo dos corpos cetônicos compreende a cetogênese, a via mitocondrial hepática que condensa acetil-CoA em acetoacetato e beta-hidroxibutirato (tendo a HMG-CoA sintase como enzima controladora), e a cetólise, a via extra-hepática que reativa esses corpos a acetil-CoA para oxidação no ciclo do ácido cítrico.

Scope

A entrada aborda a cetogênese hepática a partir de acetil-CoA, a cetólise periférica, as condições hormonais e metabólicas que ativam a produção de corpos cetônicos e o papel emergente do beta-hidroxibutirato como molécula sinalizadora. Distingue a cetose fisiológica da cetoacidose patológica em um nível conceitual. É uma referência bioquímica e não fornece orientação sobre o manejo da cetoacidose ou dietas cetogênicas.

Core questions

• Sob quais condições metabólicas o fígado produz corpos cetônicos?
• Qual é a enzima controladora da cetogênese?
• Por que o fígado pode produzir, mas não usar, corpos cetônicos?
• Como os tecidos periféricos convertem os corpos cetônicos de volta em combustível utilizável?

Key concepts

• Acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetona
• HMG-CoA sintase (mitocondrial, limitante da taxa para a cetogênese)
• Cetogênese nas mitocôndrias hepáticas
• Cetólise e o papel da SCOT (tioforase)
• Economia de glicose durante o jejum
• Cetose fisiológica versus cetoacidose diabética
• Sinalização por beta-hidroxibutirato

Key theories

Cetogênese como transbordamento da oxidação hepática de ácidos graxos

Quando o jejum impulsiona altas taxas de beta-oxidação hepática e o oxaloacetato é desviado para a gliconeogênese, o acetil-CoA se acumula além da capacidade do ciclo do ácido cítrico e é redirecionado para corpos cetônicos, de modo que a cetogênese segue os mesmos sinais regulatórios (baixo malonil-CoA, alto fluxo de ácidos graxos) que governam a oxidação.

Beta-hidroxibutirato como metabólito sinalizador

Além de seu papel como combustível, o beta-hidroxibutirato atua como um inibidor endógeno das histonas desacetilases de classe I e como um ligante para certos receptores, ligando o estado metabólico de jejum a mudanças na expressão gênica e na sinalização.

Mechanisms

Durante o jejum ou restrição de carboidratos, baixos níveis de insulina e altos níveis de glucagon promovem a lipólise adiposa e a oxidação hepática de ácidos graxos, elevando o acetil-CoA mitocondrial. Como o oxaloacetato é consumido pela gliconeogênese, nem todo o acetil-CoA pode entrar no ciclo do ácido cítrico, então dois acetil-CoA se condensam em acetoacetil-CoA, que a HMG-CoA sintase mitocondrial (a etapa controladora) converte em HMG-CoA; a HMG-CoA liase então libera acetoacetato, que é reversivelmente reduzido a beta-hidroxibutirato ou espontaneamente descarboxilado a acetona. Esses corpos cetônicos entram na corrente sanguínea e são captados por tecidos extra-hepáticos, onde o beta-hidroxibutirato é reoxidado a acetoacetato, ativado a acetoacetil-CoA pela succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferase (SCOT) e dividido em dois acetil-CoA para oxidação. O fígado não pode usar corpos cetônicos para energia porque não possui SCOT, garantindo que permaneça um exportador líquido.

Clinical relevance

O metabolismo dos corpos cetônicos explica como o cérebro é alimentado durante o jejum prolongado, a base da cetose nutricional e, no extremo patológico, a produção descontrolada de corpos cetônicos na cetoacidose diabética quando a insulina está ausente. Esta entrada apresenta fisiologia e bioquímica normais para referência e educação e não é uma base para diagnosticar ou gerenciar cetoacidose ou para prescrever regimes dietéticos.

History

Os corpos cetônicos foram por muito tempo considerados principalmente subprodutos tóxicos observados no diabetes, mas a fisiologia de meados do século XX, incluindo o trabalho de Krebs e de Williamson, os estabeleceu como combustíveis respiratórios normais e importantes, notavelmente para o cérebro durante a inanição, como demonstrado pelos estudos de jejum de Cahill. McGarry e Foster integraram a cetogênese no esquema regulatório mais amplo da oxidação hepática de ácidos graxos, e trabalhos mais recentes revelaram os papéis do beta-hidroxibutirato como molécula sinalizadora.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

Por que o fígado pode produzir corpos cetônicos, mas não usá-los?

O fígado não possui a enzima succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferase (SCOT) necessária para reativar o acetoacetato a acetoacetil-CoA, então ele exporta corpos cetônicos para outros tecidos em vez de oxidá-los ele mesmo.

A produção de corpos cetônicos é normal ou um sinal de doença?

A cetogênese modesta é uma resposta fisiológica normal ao jejum, exercício prolongado ou baixa ingestão de carboidratos; somente quando a produção de corpos cetônicos é descontrolada, como na deficiência de insulina, ela pode progredir para cetoacidose prejudicial.