Metabolismo e Regulação do Colesterol

O colesterol é um esterol essencial da membrana e o precursor de hormônios esteroides, ácidos biliares e vitamina D. Seus níveis celulares e sistêmicos são mantidos dentro de limites estreitos por um sistema de feedback que equilibra a síntese de novo, a captação mediada por receptores de lipoproteínas circulantes e a exportação, com a HMG-CoA redutase servindo como a enzima limitante da taxa e farmacologicamente central.

Definition

O metabolismo do colesterol é o conjunto integrado de vias que governam a síntese de colesterol (a via do mevalonato a partir do acetil-CoA, controlada pela HMG-CoA redutase), sua captação nas células através dos receptores de LDL, sua conversão em ácidos biliares e esteroides, e sua exportação, tudo coordenado por um feedback de sensoriamento de esteróis que ajusta a síntese e a captação para manter um pool de esteróis estável.

Scope

A entrada abrange a via biossintética do acetil-CoA ao colesterol, a regulação da HMG-CoA redutase, o sistema de sensoriamento SREBP-SCAP-INSIG, a captação de LDL mediada por receptores e os princípios do transporte reverso de colesterol. É uma referência bioquímica e fisiológica e não fornece orientação sobre o manejo dos níveis de colesterol em indivíduos.

Core questions

• Qual é a etapa limitante da taxa na síntese de colesterol e como ela é controlada?
• Como as células detectam os níveis de esteróis e ajustam a síntese e a captação de acordo?
• Como a endocitose de LDL mediada por receptores entrega colesterol às células?
• Como o excesso de colesterol é retornado dos tecidos periféricos ao fígado?

Key concepts

• Via do mevalonato
• HMG-CoA redutase (enzima limitante da taxa)
• Sensoriamento de esteróis por SREBP, SCAP e INSIG
• Receptor de LDL e endocitose mediada por receptores
• Transporte reverso de colesterol e HDL
• Síntese de ácidos biliares e hormônios esteroides
• Estatinas como inibidores da HMG-CoA redutase

Key theories

Controle por feedback mediado por receptor do colesterol

Brown e Goldstein demonstraram que as células captam colesterol através do receptor de LDL e que a carga de esteróis resultante retroalimenta para suprimir tanto a síntese endógena quanto a expressão adicional do receptor, definindo o ciclo homeostático central do equilíbrio do colesterol.

Interruptor de sensoriamento de esteróis SREBP-SCAP-INSIG

Quando os esteróis da membrana diminuem, a proteína escolta SCAP libera o SREBP do retículo endoplasmático para o Golgi para ativação proteolítica, ativando a síntese de colesterol e ácidos graxos; o aumento dos esteróis retém o complexo através do INSIG, desligando o programa.

Mechanisms

O colesterol é construído através da via do mevalonato: unidades de acetil-CoA formam HMG-CoA, que a HMG-CoA redutase reduz a mevalonato na etapa comprometida e limitante da taxa, seguida por uma série de condensações que produzem esqualeno e, finalmente, colesterol. A célula monitora seu conteúdo de esteróis através do sistema SCAP-INSIG no retículo endoplasmático: baixos níveis de esteróis permitem que o SCAP escolte o SREBP para o Golgi, onde proteases liberam o fator de transcrição ativo que induz a HMG-CoA redutase e o receptor de LDL; altos níveis de esteróis retêm o complexo e também aceleram a degradação da redutase, fornecendo um feedback rigoroso. As células obtêm colesterol adicional por endocitose mediada pelo receptor de LDL, a via definida por Brown e Goldstein. O excesso de colesterol periférico é efluxado para o HDL e retornado ao fígado para excreção como ácidos biliares (transporte reverso de colesterol). As estatinas atuam inibindo competitivamente a HMG-CoA redutase, diminuindo o esterol intracelular e, assim, regulando positivamente os receptores de LDL.

Clinical relevance

O metabolismo do colesterol sustenta a biologia da aterosclerose, da hipercolesterolemia familiar (causada por defeitos no receptor de LDL) e o mecanismo dos medicamentos estatínicos, e fornece a base para a compreensão da produção de ácidos biliares e hormônios esteroides. Esta entrada descreve a regulação normal e os alvos farmacológicos para referência e educação; não é um guia para diagnosticar ou tratar a dislipidemia em qualquer indivíduo.

History

Konrad Bloch e Feodor Lynen mapearam a longa rota biossintética do acetato ao colesterol em meados do século XX, trabalho reconhecido pelo Prêmio Nobel de 1964. Brown e Goldstein então definiram a via do receptor de LDL e seu controle por feedback nas décadas de 1970 e 1980, ganhando o Prêmio Nobel de 1985, e sua posterior identificação do sistema SREBP-SCAP-INSIG explicou o sensor molecular de esteróis. Paralelamente, a descoberta de Akira Endo das primeiras estatinas traduziu a inibição da HMG-CoA redutase em terapia.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

Qual é a enzima limitante da taxa na síntese de colesterol?

A HMG-CoA redutase, que converte HMG-CoA em mevalonato, é a enzima comprometida e limitante da taxa; é o alvo dos medicamentos estatínicos e é rigorosamente regulada pelos níveis celulares de esteróis.

Como as células evitam produzir colesterol em excesso?

Um sistema de sensoriamento de esteróis (SCAP-INSIG-SREBP) suprime tanto a síntese de colesterol quanto a expressão do receptor de LDL quando os esteróis intracelulares estão altos, e acelera a degradação da HMG-CoA redutase, fornecendo controle por feedback.