Síntese de Ácidos Graxos e Lipídios

A síntese de ácidos graxos, ou lipogênese de novo, é a via anabólica citosólica que constrói ácidos graxos de cadeia longa a partir de acetil-CoA, utilizando NADPH como poder redutor. Os ácidos graxos são então esterificados ao glicerol para formar os triacilgliceróis e fosfolipídios que o corpo armazena para energia e usa para construir membranas; a via é mais ativa no fígado e no tecido adiposo no estado alimentado e rico em insulina.

Definition

A síntese de ácidos graxos é a via redutora e citosólica na qual o acetil-CoA é primeiro carboxilado a malonil-CoA pela acetil-CoA carboxilase e depois montado em um ácido graxo saturado de cadeia longa (tipicamente palmitato) pela ácido graxo sintase multifuncional, consumindo NADPH; os produtos são esterificados ao glicerol-3-fosfato para formar triacilgliceróis e outros lipídios complexos.

Scope

A entrada abrange a carboxilação comprometida de acetil-CoA a malonil-CoA, a química iterativa de alongamento da cadeia da ácido graxo sintase, o fornecimento de blocos de construção e NADPH, a subsequente montagem de triacilgliceróis e o controle transcricional e alostérico da via. É uma referência bioquímica e não aborda o manejo de doenças metabólicas.

Core questions

• Qual reação compromete o carbono à síntese de ácidos graxos e como ela é regulada?
• Como a ácido graxo sintase alonga uma cadeia de dois em dois carbonos?
• De onde vêm o acetil-CoA e o NADPH para a síntese?
• Como a lipogênese é ativada no estado alimentado e desativada durante o jejum?

Key concepts

• Acetil-CoA carboxilase e malonil-CoA
• Ácido graxo sintase (FAS) e proteína carreadora de acil
• Fornecimento de NADPH da via das pentoses fosfato e enzima málica
• Lançadeira de citrato para acetil-CoA citosólico
• Montagem de triacilglicerol e fosfolipídio
• SREBP-1c e sinalização de insulina
• Alongamento e dessaturação da cadeia

Key theories

Acetil-CoA carboxilase como a etapa comprometida e regulada

A acetil-CoA carboxilase catalisa a formação irreversível e limitante da taxa de malonil-CoA e é controlada pela ativação por citrato, inibição por acil-CoA de cadeia longa e fosforilação inativadora pela proteína quinase ativada por AMP, tornando-a o interruptor mestre para a lipogênese.

Programa transcricional impulsionado por SREBP

A insulina e a alta disponibilidade de carboidratos ativam a proteína de ligação a elementos reguladores de esteróis-1c (SREBP-1c), que induz transcricionalmente as enzimas da síntese de ácidos graxos, coordenando a via com o estado nutricional.

Mechanisms

O acetil-CoA citosólico, exportado das mitocôndrias via lançadeira de citrato, é carboxilado pela acetil-CoA carboxilase a malonil-CoA na etapa comprometida. A ácido graxo sintase, uma grande enzima multifuncional, então realiza rodadas repetidas de condensação, redução, desidratação e uma segunda redução, cada uma adicionando uma unidade de dois carbonos e consumindo dois NADPH, até que o palmitato (16 carbonos) seja liberado. O NADPH é fornecido em grande parte pela via das pentoses fosfato e pela enzima málica. O palmitato pode ser posteriormente alongado e dessaturado, depois esterificado ao glicerol-3-fosfato para construir triacilgliceróis para armazenamento ou fosfolipídios para membranas. A via está reciprocamente ligada à oxidação porque o malonil-CoA que ela gera inibe a CPT1, e é regulada agudamente pela proteína quinase ativada por AMP e a longo prazo pelo programa transcricional SREBP-1c impulsionado pela insulina.

Clinical relevance

A lipogênese de novo é central para como o corpo converte o excesso de carboidratos dietéticos em gordura armazenada e é estudada no contexto de esteatose hepática, obesidade e os efeitos metabólicos da insulina. Esta entrada descreve a via biossintética normal e sua regulação para referência e educação e não é uma base para decisões clínicas.

History

A elucidação da síntese de ácidos graxos nas décadas de 1950 e 1960, incluindo a descoberta da acetil-CoA carboxilase e da via do malonil-CoA por Salih Wakil e a caracterização da proteína carreadora de acil por Vagelos, estabeleceu que a síntese é quimicamente distinta do inverso da beta-oxidação. A posterior identificação de SREBP-1c por Goldstein, Brown e Horton esclareceu como a insulina e o estado nutricional impulsionam transcricionalmente o programa lipogênico.

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

A síntese de ácidos graxos é simplesmente o inverso da beta-oxidação?

Não. Embora ambas adicionem ou removam unidades de dois carbonos, a síntese ocorre no citosol na ácido graxo sintase usando malonil-CoA e NADPH, enquanto a oxidação ocorre nas mitocôndrias com enzimas separadas usando NAD+ e FAD; mantê-las distintas permite uma regulação independente.

De onde vem o carbono para os novos ácidos graxos?

Principalmente do acetil-CoA derivado da glicose e outros combustíveis, exportado para o citosol como citrato; é por isso que o excesso de carboidratos dietéticos pode ser convertido em gordura através da lipogênese de novo.