Receptores de Reconhecimento de Padrões e Detecção Microbiana

Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) são os sensores codificados na linhagem germinativa através dos quais o sistema imunológico inato detecta infecção e dano tecidual. Em vez de reconhecer a diversidade quase infinita de antígenos específicos, eles se ligam a um repertório limitado de estruturas moleculares conservadas, compartilhadas por amplas classes de microrganismos (padrões moleculares associados a patógenos) e sinais liberados por células hospedeiras estressadas ou moribundas (padrões moleculares associados a danos).

Definition

Um receptor de reconhecimento de padrões é um receptor hospedeiro codificado na linhagem germinativa que reconhece padrões moleculares conservados associados a patógenos ou a danos e inicia a sinalização que impulsiona respostas inflamatórias e antimicrobianas.

Scope

Este tópico abrange as principais famílias de PRRs e onde eles detectam seus ligantes: receptores Toll-like de superfície celular e endossômicos, receptores NOD-like e RIG-I-like citosólicos, receptores de lectina tipo C e sensores de DNA. Ele aborda como o engajamento do ligante é transduzido em programas transcricionais para inflamação e interferon tipo I, e como essa detecção liga a detecção inata à ativação adaptativa. É material de referência, não orientação clínica.

Core questions

• Quais padrões moleculares conservados marcam o não-próprio microbiano ou o dano celular?
• Como os PRRs são distribuídos pela membrana plasmática, endossomos e citosol para amostrar diferentes compartimentos?
• Como o engajamento do receptor se traduz em programas genéticos inflamatórios e de interferon?
• Como a sinalização dos PRRs licencia as células apresentadoras de antígenos para ativar a imunidade adaptativa?

Key concepts

• Padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs)
• Padrões moleculares associados a danos (DAMPs)
• Receptores Toll-like (TLRs)
• Receptores NOD-like (NLRs)
• Receptores RIG-I-like (RLRs)
• Receptores de lectina tipo C (CLRs)
• Sensores citosólicos de ácidos nucleicos
• Adaptadores de sinalização MyD88 e TRIF

Key theories

Hipótese de reconhecimento de padrões de Janeway

A imunidade inata reconhece padrões moleculares conservados através de um conjunto limitado de receptores codificados na linhagem germinativa, fornecendo tanto defesa imediata quanto o contexto coestimulatório que permite ao sistema adaptativo responder a ameaças microbianas genuínas.

Mechanisms

Os PRRs estão posicionados para monitorar compartimentos distintos: TLRs de superfície detectam lipídios e proteínas microbianas, TLRs endossômicos detectam ácidos nucleicos microbianos, e sensores citosólicos como receptores NOD-like, receptores RIG-I-like e sensores de DNA detectam invasão intracelular. A ligação do ligante recruta proteínas adaptadoras (por exemplo, MyD88 e TRIF para TLRs), ativando cascatas de quinases que engajam NF-kappaB e fatores reguladores de interferon. Os programas transcricionais resultantes produzem citocinas pró-inflamatórias e interferons tipo I, regulam positivamente moléculas coestimuladoras em células dendríticas e, assim, acoplam a detecção microbiana à inflamação e à primação adaptativa.

Clinical relevance

A biologia dos PRRs fundamenta a lógica para adjuvantes de vacinas, a fisiopatologia da sepse e da inflamação estéril, e a suscetibilidade herdada à infecção quando as vias dos sensores são defeituosas. A entrada explica esses mecanismos para referência e não fornece recomendações de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

O conteúdo reflete revisões estabelecidas e altamente citadas sobre reconhecimento de padrões e sinalização de receptores Toll-like, em vez de diretrizes de prática clínica.

History

A proposta de Janeway em 1989 de que o sistema imunológico lê padrões microbianos conservados ganhou forma molecular com a descoberta de Toll na defesa do hospedeiro em Drosophila e dos receptores Toll-like de mamíferos, trabalho reconhecido pelo Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2011 para Hoffmann e Beutler. Anos sucessivos mapearam famílias adicionais de sensores citosólicos e seus adaptadores de sinalização.

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Jules Hoffmann
• Bruce Beutler

Seminal works

• medzhitov-1997
• akira-2006
• kawai-2010

Frequently asked questions

Qual a diferença entre um PAMP e um DAMP?

Um PAMP é uma estrutura molecular conservada característica de microrganismos (como lipopolissacarídeo bacteriano ou ácidos nucleicos microbianos), enquanto um DAMP é uma molécula endógena liberada por células hospedeiras estressadas, danificadas ou moribundas. Ambos são detectados por receptores de reconhecimento de padrões para sinalizar infecção ou lesão.

Por que alguns receptores de reconhecimento de padrões estão localizados dentro da célula?

Sensores citosólicos e endossômicos permitem que o sistema inato detecte patógenos intracelulares e ácidos nucleicos microbianos que não seriam expostos na superfície celular, ampliando o leque de ameaças que o hospedeiro pode reconhecer.