Hemoglobinopatias
As hemoglobinopatias são um grupo de doenças hereditárias da hemoglobina, a proteína transportadora de oxigênio dos glóbulos vermelhos. Elas se enquadram em duas grandes classes mecanísticas: variantes estruturais, nas quais uma mutação altera a sequência de aminoácidos de uma cadeia de globina (o protótipo sendo a hemoglobina falciforme), e as talassemias, nas quais uma cadeia de globina é produzida em quantidades reduzidas. Juntas, estão entre as doenças monogênicas mais comuns em todo o mundo.
Definition
Hemoglobinopatias são condições hereditárias nas quais a estrutura, síntese ou estabilidade de uma ou mais cadeias de globina da hemoglobina é anormal, produzindo distúrbios de variante estrutural (por exemplo, doença falciforme) ou deficiências quantitativas da síntese de globina (as talassemias).
Scope
Esta área orienta o leitor sobre as doenças hereditárias da hemoglobina e sobre as doenças hereditárias de glóbulos vermelhos intimamente relacionadas, agrupadas com elas na hematologia clínica. Ela introduz a distinção entre defeitos qualitativos (estruturais) e quantitativos (talassêmicos), a genética dos loci da globina e a epidemiologia global moldada pela seleção da malária. Entradas detalhadas sobre as condições individuais são fornecidas nos tópicos filhos; este nó é uma visão geral orientadora, e não uma orientação clínica.
Sub-topics
Core questions
- Um determinado distúrbio é uma variante estrutural (qualitativa) ou um defeito de síntese (quantitativo) da hemoglobina?
- Qual agrupamento de genes da globina (alfa ou beta) é afetado e como isso se relaciona com o tempo e a gravidade clínica?
- Como a genética populacional e a seleção da malária explicam a distribuição geográfica desses distúrbios?
Key concepts
- Variantes estruturais (qualitativas) da hemoglobina
- Talassemias (defeitos quantitativos da síntese de globina)
- Agrupamentos de genes alfa e beta-globina
- Vantagem heterozigótica (portador) contra a malária
- Eletroforese de hemoglobina e HPLC para detecção de variantes
- Triagem neonatal e de portadores
- Heterozigosidade composta (por exemplo, HbS/beta-talassemia)
Mechanisms
A hemoglobina adulta (HbA) é um tetrâmero de duas cadeias alfa e duas cadeias beta-globina, cada uma ligando um grupo heme. Mutações nos genes da globina produzem doença por duas vias principais. Em variantes estruturais, uma alteração de codificação modifica uma cadeia de globina de modo que a hemoglobina resultante polimeriza, torna-se instável ou tem afinidade alterada pelo oxigênio; a hemoglobina falciforme, na qual uma única substituição causa a polimerização da HbS desoxigenada, é o arquétipo. Nas talassemias, as mutações reduzem ou abolem a síntese de uma cadeia de globina de outra forma normal, de modo que as cadeias não afetadas se acumulam em excesso, precipitam e danificam os precursores dos glóbulos vermelhos e as células maduras, causando eritropoiese ineficaz e hemólise. Como os agrupamentos de alfa e beta-globina são expressos com a mudança de desenvolvimento da hemoglobina fetal para a adulta, os distúrbios da cadeia beta tornam-se clinicamente aparentes apenas após a mudança perinatal, enquanto os distúrbios graves da cadeia alfa se manifestam in utero.
Clinical relevance
As hemoglobinopatias respondem por uma grande parcela da anemia hereditária em todo o mundo e se cruzam com a triagem neonatal, detecção de portadores e prática transfusional. Compreender a distinção estrutural versus talassêmica é fundamental para interpretar a análise da hemoglobina e os históricos familiares. Esta entrada descreve os distúrbios como uma área de conhecimento e não substitui o diagnóstico ou manejo individualizado.
Epidemiology
As hemoglobinopatias estão concentradas em regiões onde a malária tem sido historicamente endêmica — África Subsaariana, bacia do Mediterrâneo, Oriente Médio, subcontinente indiano e Sudeste Asiático — refletindo uma vantagem de sobrevivência heterozigótica contra a malária grave. O movimento populacional desde então as tornou globalmente distribuídas. Weatherall e colegas as descrevem como um fardo emergente para a saúde global, com centenas de milhares de nascimentos afetados anualmente e prevalência crescente em regiões anteriormente pouco afetadas.
History
A era molecular desses distúrbios começou quando Pauling e colaboradores, em 1949, descreveram a anemia falciforme como uma doença molecular e Ingram, mais tarde, localizou o defeito em uma única substituição de aminoácido, estabelecendo a hemoglobina como a primeira proteína cuja doença foi rastreada até uma mutação definida. Trabalhos paralelos sobre as talassemias as definiram como defeitos quantitativos da síntese de globina. O reconhecimento de que a alta frequência desses alelos refletia a seleção da malária (a hipótese da malária) ligou a hematologia clínica à genética populacional e permanece uma ideia central organizadora.
Key figures
- David Weatherall
- Thomas N. Williams
- Linus Pauling
- Vernon Ingram
- Martin Steinberg
Related topics
Seminal works
- weatherall-2010
- williams-weatherall-2012
- piel-2017
- rund-2005
Frequently asked questions
- Qual é a diferença entre uma variante estrutural da hemoglobina e uma talassemia?
- Uma variante estrutural é um defeito qualitativo: a cadeia de globina é produzida em quantidades normais, mas tem uma sequência alterada (por exemplo, hemoglobina falciforme). Uma talassemia é um defeito quantitativo: uma cadeia de globina de outra forma normal é produzida em quantidade reduzida, deixando as outras cadeias em excesso prejudicial.
- Por que as hemoglobinopatias são comuns em algumas partes do mundo?
- Carregar um único alelo de hemoglobinopatia pode conferir proteção parcial contra a malária grave, de modo que esses alelos atingiram alta frequência em regiões historicamente endêmicas de malária por meio de uma vantagem heterozigótica (portador).