Variantes de Hemoglobina e Hemoglobina Instável

As variantes de hemoglobina são formas estruturais da hemoglobina que surgem de mutações que alteram a sequência de aminoácidos de uma cadeia de globina. A maioria é clinicamente silenciosa, mas algumas alteram a solubilidade, a afinidade pelo oxigênio ou a estabilidade da molécula. As hemoglobinas instáveis são um subconjunto no qual a cadeia alterada precipita dentro dos glóbulos vermelhos, formando inclusões que encurtam a sobrevida dos glóbulos vermelhos e podem causar anemia hemolítica.

Definition

Variantes de hemoglobina são hemoglobinas estruturalmente anormais produzidas por mutações em um gene da globina que alteram a sequência de aminoácidos da proteína; hemoglobinas instáveis são aquelas variantes cuja estrutura alterada as faz desnaturar e precipitar dentro do glóbulo vermelho, formando inclusões e reduzindo a sobrevida do glóbulo vermelho.

Scope

Este tópico aborda as variantes estruturais (qualitativas) da hemoglobina como uma classe, as consequências da alteração da solubilidade, da afinidade pelo oxigênio e da estabilidade, e a distinção das hemoglobinas instáveis que precipitam para formar corpos de inclusão. A doença falciforme, a variante estrutural mais importante clinicamente, é tratada em sua própria entrada e interligada aqui. Esta é uma visão geral de referência e não fornece orientação clínica individualizada.

Core questions

• Como uma única alteração de aminoácido pode modificar a solubilidade, a afinidade pelo oxigênio ou a estabilidade da hemoglobina?
• Por que a maioria das variantes de hemoglobina é clinicamente silenciosa, enquanto algumas causam doenças?
• O que distingue uma hemoglobina instável de outras variantes estruturais?

Key concepts

• Variante estrutural (qualitativa) da hemoglobina
• Afinidade alterada pelo oxigênio (variantes de alta e baixa afinidade)
• Hemoglobina instável e formação de corpos de inclusão (Heinz)
• Solubilidade e polimerização da variante
• Detecção por eletroforese de hemoglobina e HPLC
• Variantes clinicamente silenciosas versus clinicamente significativas
• Hb C e Hb E como variantes estruturais comuns

Mechanisms

Uma mutação em um gene da globina pode substituir, deletar ou estender aminoácidos em uma cadeia da globina, produzindo uma hemoglobina estruturalmente anormal. A consequência funcional depende de onde a alteração ocorre. Substituições nas superfícies de contato podem deslocar o equilíbrio entre os estados de alta e baixa afinidade, produzindo variantes que retêm o oxigênio com muita força ou o liberam com muita facilidade. Alterações que afetam a solubilidade podem promover a cristalização ou polimerização. Mutações que interrompem o dobramento da cadeia da globina ou sua ligação ao heme produzem hemoglobinas instáveis: a cadeia desnatura, precipita como corpos de inclusão (Heinz) ligados à membrana do glóbulo vermelho, e as células afetadas são removidas prematuramente, produzindo uma anemia hemolítica. Como muitas posições toleram substituição sem impacto funcional, a maioria das variantes é clinicamente silenciosa e descoberta incidentalmente na análise da hemoglobina.

Clinical relevance

As variantes de hemoglobina são encontradas rotineiramente na eletroforese de hemoglobina e na cromatografia líquida de alta performance, e distinguir variantes clinicamente silenciosas daquelas que causam transporte alterado de oxigênio ou hemólise faz parte da interpretação desses testes. Esta entrada descreve a classe para referência e educação e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Epidemiology

Centenas de variantes estruturais de hemoglobina foram catalogadas, mas apenas algumas ocorrem com frequência populacional apreciável. Hb C e Hb E, em particular, são comuns na África Ocidental e no Sudeste Asiático, respectivamente, onde, como outros alelos de hemoglobinopatia, sua frequência é atribuída à seleção pela malária. Williams e Weatherall situam essas variantes dentro da carga mais ampla e globalmente distribuída de distúrbios hereditários da hemoglobina.

History

Após o reconhecimento da hemoglobina falciforme como uma doença molecular, levantamentos de hemoglobina por eletroforese revelaram um catálogo crescente de variantes estruturais, muitas nomeadas pelo local de descoberta. O trabalho cristalográfico de Perutz sobre a estrutura da hemoglobina forneceu a estrutura para entender como substituições específicas alteram a ligação e a estabilidade do oxigênio, e o estudo sistemático das hemoglobinas instáveis esclareceu como a desnaturação e a formação de corpos de inclusão levam à hemólise.

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Max Perutz
• Hermann Lehmann

Seminal works

• williams-weatherall-2012
• weatherall-2010

Frequently asked questions

Todas as variantes de hemoglobina são prejudiciais?

Não. A maioria das variantes estruturais de hemoglobina é clinicamente silenciosa e encontrada incidentalmente; apenas aquelas que alteram a afinidade pelo oxigênio, a solubilidade ou a estabilidade tendem a causar efeitos clínicos.

O que torna uma hemoglobina 'instável'?

Uma hemoglobina instável carrega uma mutação que interrompe o dobramento adequado ou a ligação do heme, de modo que a molécula desnatura e precipita dentro do glóbulo vermelho como corpos de inclusão, encurtando a sobrevida da célula e potencialmente causando anemia hemolítica.