Rastreamento Genético de Portadores e Testes Populacionais

O rastreamento genético de portadores testa futuros pais para determinar se eles carregam, sem serem afetados, uma variante de doença recessiva ou ligada ao X que poderia ser transmitida a um filho. Ao identificar casais portadores antes ou no início da gravidez, ele fornece informações para a tomada de decisões reprodutivas. Oferecido a indivíduos com base na ancestralidade, em casais, ou como painéis expandidos amplos em populações, ele aplica a lógica do rastreamento ao genoma de adultos saudáveis.

Definition

O rastreamento genético de portadores é o teste de futuros pais assintomáticos para detectar o estado de portador heterozigoto de variantes de doenças autossômicas recessivas ou ligadas ao X, a fim de estimar a probabilidade de que um futuro filho seja afetado e de informar as decisões reprodutivas.

Scope

O tópico abrange a justificativa e as formas de rastreamento de portadores: rastreamento baseado na ancestralidade para condições enriquecidas em populações específicas, rastreamento baseado em casais e painéis de portadores expandidos pan-étnicos possibilitados pelo sequenciamento multiplex. Ele aborda a interpretação do status de portador, o risco residual e as dimensões informativas e de aconselhamento que distinguem o rastreamento de portadores do teste genético diagnóstico. Não direciona escolhas reprodutivas.

Core questions

• Como o status de portador se traduz na probabilidade de que um futuro filho seja afetado?
• Como as abordagens de rastreamento de portadores baseadas na ancestralidade, em casais e expandidas diferem em alvo e rendimento?
• Quais considerações de aconselhamento e consentimento distinguem o rastreamento de portadores do diagnóstico?

Key concepts

• Estado de portador heterozigoto
• Herança autossômica recessiva e ligada ao X
• Rastreamento baseado na ancestralidade
• Painéis de portadores expandidos (pan-étnicos)
• Risco residual após um resultado negativo
• Estimativa de risco reprodutivo
• Aconselhamento genético e consentimento informado

Mechanisms

O rastreamento de portadores detecta, em uma pessoa não afetada, uma única cópia de uma variante causadora de doença para uma condição recessiva. Para um distúrbio autossômico recessivo, uma criança tem um risco de um em quatro apenas quando ambos os parceiros carregam uma variante no mesmo gene; o rastreamento de portadores, portanto, na maioria das vezes estima o risco no nível do casal. Historicamente, o rastreamento era direcionado pela ancestralidade a condições enriquecidas em populações específicas, mas o sequenciamento multiplex agora permite painéis expandidos que testam muitos genes independentemente da ancestralidade. Um resultado negativo reduz, mas não elimina o risco, deixando um risco residual que depende da sensibilidade analítica do teste e do espectro de variantes cobertas, o que é central para a forma como os resultados são aconselhados.

Clinical relevance

O rastreamento de portadores informa as opções reprodutivas e as informações disponíveis para futuros pais, e compreendê-lo apoia a avaliação crítica do porquê e como tal teste é oferecido. Esta entrada descreve o rastreamento de portadores como uma categoria de teste populacional; é uma descrição de referência e não uma base para decisões reprodutivas ou clínicas individuais, que cabem aos indivíduos envolvidos e seus conselheiros.

Epidemiology

A maioria das pessoas carrega pelo menos uma variante de doença recessiva, mas as condições são individualmente raras, então a probabilidade de que ambos os membros de um casal carreguem uma variante no mesmo gene é baixa. O rendimento do rastreamento de portadores aumenta à medida que os painéis se expandem, enquanto o significado clínico da detecção do estado de portador para condições muito raras ou leves faz parte do que define o escopo de um painel responsável.

History

O rastreamento de portadores começou com programas de condição única, direcionados à ancestralidade, no final do século XX, sendo os mais conhecidos o rastreamento comunitário para a doença de Tay-Sachs e para as hemoglobinopatias. À medida que o sequenciamento de DNA tornou viável testar muitos genes de uma só vez, os órgãos profissionais abordaram a mudança para painéis de portadores expandidos e pan-étnicos, articulando pontos a serem considerados para seu uso responsável, como na declaração conjunta de 2015 de Edwards e colegas.

Debates

Qual a amplitude dos painéis de portadores expandidos?

Painéis expandidos aumentam o número de condições detectadas, mas levantam questões sobre quais condições são graves o suficiente para incluir, como lidar com variantes de significado incerto e como aconselhar os resultados de forma responsável, tudo isso informando o design do painel.

Key figures

• James Maxwell Glover Wilson
• Gunnar Jungner

Seminal works

• edwards-2015
• wilson-jungner-1968

Frequently asked questions

O que significa ser um portador?

Um portador possui uma cópia de uma variante causadora de doença para uma condição recessiva, mas geralmente não é afetado. Para um distúrbio autossômico recessivo, uma criança está em risco principalmente quando ambos os pais carregam uma variante no mesmo gene.

Um rastreamento de portador negativo garante um filho não afetado?

Não. Um resultado negativo diminui, mas não elimina o risco; um risco residual permanece porque nenhum painel cobre todas as variantes possíveis, razão pela qual os resultados são interpretados com aconselhamento.