Loci de Traço Quantitativo de Expressão (eQTL)

Um locus de traço quantitativo de expressão (eQTL) é uma região genômica — geralmente marcada por uma variante genética — cujos alelos estão estatisticamente associados ao nível de expressão de um ou mais genes. Ao tratar a abundância de transcritos como um fenótipo quantitativo, o mapeamento de eQTLs liga o genoma ao transcriptoma e fornece um mecanismo pelo qual variantes não codificantes, incluindo muitas associadas a doenças, podem influenciar a biologia ajustando o quanto um gene é expresso.

Definition

Um locus de traço quantitativo de expressão é um locus no qual a variação genética está associada à variação no nível de expressão de um gene; o mapeamento de eQTLs identifica tais loci testando a associação estatística entre o genótipo e a abundância de transcritos medida.

Scope

Este tópico abrange o conceito e o mapeamento de eQTLs: a distinção entre efeitos locais (cis) e distantes (trans), a regressão da expressão no genótipo, a dependência de tecido e tipo celular, e o uso de eQTLs para interpretar sinais de associação genômica ampla através da colocalização. É uma referência metodológica e conceitual dentro da transcriptômica e não oferece orientação clínica.

Core questions

• Quais variantes genéticas estão associadas ao nível de expressão de quais genes?
• Uma variante age localmente em um gene próximo (cis) ou distantemente em genes em outro lugar (trans)?
• Como os efeitos dos eQTLs variam entre tecidos e tipos celulares?
• Como os eQTLs podem ajudar a explicar a função de variantes não codificantes associadas a doenças?

Key concepts

• Expressão como um fenótipo quantitativo
• Cis-eQTL versus trans-eQTL
• Teste de associação genótipo-expressão
• Especificidade de tecido e tipo celular
• Desequilíbrio de expressão alélica
• Colocalização com sinais de GWAS
• Correção para testes múltiplos em genes e variantes

Mechanisms

O mapeamento de eQTLs emparelha dados de genótipo com medições de transcriptoma dos mesmos indivíduos e, para cada gene, testa se a expressão varia sistematicamente com os alelos em variantes próximas ou em todo o genoma, tipicamente por regressão. Variantes próximas ao gene que afetam são denominadas cis-eQTLs e frequentemente agem alterando promotores, intensificadores ou a estabilidade do transcrito, enquanto os trans-eQTLs agem à distância, frequentemente através de reguladores intermediários, como fatores de transcrição. Como os efeitos regulatórios são frequentemente específicos do contexto, a mesma variante pode ser um eQTL em um tecido ou tipo celular, mas não em outro, como Dimas e colegas mostraram para a dependência do tipo celular e como o atlas GTEx mapeou em muitos tecidos humanos. Quando um eQTL coincide com um sinal de associação a doenças, a análise de colocalização pode sugerir que a variante influencia o traço regulando a expressão desse gene; estudos de sequenciamento de transcriptoma e genoma, como os de Lappalainen e colegas, ligaram ainda mais as variantes tanto ao nível de expressão quanto à estrutura do transcrito.

Clinical relevance

Os eQTLs são centrais para interpretar a grande fração de variantes associadas a doenças que caem em regiões não codificantes, nomeando os genes cuja regulação essas variantes alteram. Como tópico de referência, esta entrada explica como as ligações genótipo-expressão são estabelecidas e usadas na pesquisa; não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

Os recursos de referência incluem estudos populacionais de eQTL (Dimas e colegas; Lappalainen e colegas) e o atlas GTEx, que juntos definem abordagens padrão para mapeamento cis/trans, especificidade tecidual e integração com estudos de associação. Estas são referências metodológicas, e não diretrizes clínicas.

History

A ideia de tratar a expressão gênica como um traço quantitativo herdável ganhou força nos anos 2000, à medida que a genotipagem em todo o genoma foi combinada com o perfil de expressão para mapear variantes regulatórias cis e trans. Estudos até 2009 estabeleceram a dependência do tipo celular e do tecido dos efeitos dos eQTLs, estudos baseados em sequenciamento por volta de 2013 ligaram variantes tanto ao nível de expressão quanto ao uso de isoformas, e o projeto GTEx produziu então um atlas de referência em todo o tecido de efeitos regulatórios genéticos.

Debates

Detecção e replicação de trans-eQTLs

Cis-eQTLs são comparativamente fáceis de detectar porque os efeitos são locais e os testes são restritos, enquanto os trans-eQTLs exigem testes em todo o genoma, têm efeitos menores e são mais difíceis de replicar, deixando o panorama completo da regulação distante incompletamente mapeado.

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um cis-eQTL e um trans-eQTL?

Um cis-eQTL é uma variante localizada perto do gene cuja expressão ela afeta e geralmente age localmente, por exemplo, em um promotor ou intensificador. Um trans-eQTL afeta um gene distante no genoma, muitas vezes indiretamente através de um regulador intermediário, como um fator de transcrição.

Por que os eQTLs são úteis para interpretar os resultados de GWAS?

Muitas variantes associadas a doenças estão em DNA não codificante e não alteram uma proteína diretamente. Se tal variante também for um eQTL, ela aponta para o gene cuja expressão ela regula, oferecendo um mecanismo plausível de como a variante influencia o traço.