Mapeamento de QTL e de Características Complexas

Localizar as regiões genômicas específicas que influenciam uma característica de variação contínua transforma a herdabilidade abstrata da genética quantitativa em posições concretas no mapa, usando cruzamentos controlados ou associação em escala populacional.

Definition

O mapeamento de QTL e de características complexas é o conjunto de métodos que localizam as regiões genômicas ou variantes que contribuem para uma característica quantitativa ou complexa, detectando a associação estatística entre marcadores genéticos e a característica em indivíduos.

Scope

Este tópico abrange o mapeamento de loci de características quantitativas (QTL) em cruzamentos experimentais através da ligação entre marcadores e valores de características, mapeamento de intervalo e escores LOD, a transição para marcadores moleculares densos, estudos de associação de genoma completo (GWAS) em populações exogâmicas, desequilíbrio de ligação e seu papel na associação, e o efeito de confusão da estrutura populacional e como ela é controlada. Ele trata da localização de loci subjacentes a características complexas; a descrição estatística da própria variação é abordada no tópico adjacente.

Core questions

• Como a ligação entre um marcador e uma característica revela um locus de característica quantitativa em um cruzamento?
• Como os estudos de associação de genoma completo detectam variantes associadas a características em populações?
• Por que o desequilíbrio de ligação é central para o mapeamento de associação?
• Como a estrutura populacional não contabilizada produz associações falsas e como é corrigida?

Key concepts

• Loci de características quantitativas e ligação marcador-característica
• Mapeamento de intervalo e escores LOD
• Estudos de associação de genoma completo
• Desequilíbrio de ligação
• Estrutura populacional como fator de confusão e sua correção

Mechanisms

Em um cruzamento, um marcador próximo a um locus causal co-segrega com a característica, de modo que um pico no sinal estatístico ao longo do cromossomo marca um QTL; em populações, a recombinação histórica deixa variantes causais em desequilíbrio de ligação com marcadores próximos, permitindo varreduras de associação, desde que a ancestralidade compartilhada que se correlaciona tanto com o genótipo quanto com a característica seja modelada.

Clinical relevance

O mapeamento de associação identificou milhares de variantes ligadas a doenças e características humanas comuns, informando escores de risco poligênico e descoberta de alvos de medicamentos, enquanto o controle da estrutura populacional, conforme formalizado em métodos de inferência de estrutura, é essencial para evitar achados espúrios.

History

O mapeamento de QTL por intervalo em cruzamentos experimentais foi formalizado por volta de 1989, mapas de marcadores densos permitiram então uma resolução mais fina, e a partir de meados dos anos 2000, estudos de associação de genoma completo estenderam o mapeamento para populações humanas; métodos para inferir e corrigir a estrutura populacional, como o modelo de Falush, Stephens e Pritchard, tornaram esses estudos confiáveis.

Key figures

• Eric Lander
• Jonathan Pritchard
• Trudy Mackay

Seminal works

• falush2003
• lynchWalsh1998

Frequently asked questions

Qual a diferença entre o mapeamento de QTL e um estudo de associação de genoma completo?

O mapeamento de QTL tipicamente usa cruzamentos controlados onde parentes conhecidos permitem que a recombinação seja rastreada diretamente, enquanto um estudo de associação de genoma completo examina indivíduos não relacionados em uma população, dependendo do desequilíbrio de ligação histórico entre marcadores e variantes causais.

Por que a estrutura populacional causa associações falsas?

Se subgrupos de uma amostra diferem tanto na ancestralidade quanto na característica, qualquer alelo que simplesmente seja mais comum em um subgrupo parecerá associado à característica; a correção para a ancestralidade remove esses sinais espúrios.