Identificação de Alvos Terapêuticos

A identificação de alvos terapêuticos é a primeira etapa da descoberta racional de fármacos: a escolha da molécula biológica — na maioria das vezes uma proteína como um receptor, enzima ou canal iônico — cuja modulação se espera que produza um efeito terapêutico. Ela se associa naturalmente à validação do alvo, que reúne evidências de que o engajamento do alvo escolhido realmente altera a doença. Como cada etapa subsequente se baseia nesta escolha, um alvo mal escolhido ou fracamente validado é uma das principais causas de falha nas fases posteriores.

Definition

A identificação de alvos terapêuticos é o processo de seleção da entidade biológica, geralmente uma proteína, cuja modulação é hipotetizada como terapeuticamente benéfica; a validação do alvo é o acúmulo de evidências de que a modulação dessa entidade afeta a doença conforme o pretendido.

Scope

Este tópico aborda o que torna uma molécula um alvo terapêutico credível, o conceito de 'druggability' (potencial de ser alvo de fármacos) e o genoma 'druggable', a distinção entre identificar e validar um alvo, e as fontes de evidência (genéticas, bioquímicas, farmacológicas) usadas para apoiar um alvo. É um tratamento de referência e não fornece orientação clínica ou de prescrição.

Core questions

• O que torna uma molécula biológica um alvo plausível e 'druggable'?
• Como a ligação de um alvo à doença é estabelecida e validada?
• Em quantos alvos moleculares distintos os fármacos existentes realmente atuam?
• Qual evidência (genética, química, fenotípica) melhor apoia um alvo antes do investimento em triagem?

Key concepts

• 'Druggability'
• Genoma 'druggable'
• Validação de alvo
• Receptores, enzimas, canais iônicos e transportadores como alvos
• Validação genética e química
• Efeitos 'on-target' versus 'off-target'

Key theories

O genoma 'druggable'

Apenas um subconjunto de produtos gênicos humanos possui sítios de ligação capazes de se ligar a pequenas moléculas semelhantes a fármacos com afinidade útil; estimar este subconjunto 'druggable' e sua sobreposição com genes modificadores de doenças, enquadra quais alvos são realisticamente perseguíveis.

Mechanisms

Os alvos são propostos a partir de muitas fontes: biologia da doença, associações genéticas, padrões de expressão e farmacologia observada. Um alvo candidato é avaliado quanto à sua 'druggability' — se possui um sítio de ligação capaz de acomodar uma molécula semelhante a um fármaco — e quanto à sua ligação causal com a doença. A validação reúne evidências convergentes: perturbação genética (nocaute, 'knockdown'), modulação farmacológica com compostos-ferramenta e demonstração de que o engajamento do alvo altera um resultado relevante para a doença. Análises dos alvos moleculares de fármacos aprovados mostram que a farmacopeia comercializada atua em um número relativamente pequeno de alvos distintos, o que tanto motiva a busca por novos alvos 'druggable' quanto modera as expectativas de quantos existem.

Clinical relevance

A escolha do alvo determina, em última instância, o mecanismo de ação pretendido de um fármaco e grande parte de sua seletividade e perfil de efeitos colaterais, portanto, a compreensão da identificação do alvo ajuda a explicar por que as classes de medicamentos se comportam como o fazem. Esta entrada é educacional e descreve como os alvos são selecionados; não é uma orientação para diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A evidência aqui é metodológica e analítica, em vez de proveniente de ensaios clínicos. Os principais pontos de referência são as estimativas do genoma 'druggable' e as contagens dos alvos moleculares distintos de fármacos aprovados, juntamente com análises retrospectivas de como os alvos validados contribuíram para medicamentos bem-sucedidos.

History

Antes que a biologia molecular tornasse proteínas específicas acessíveis, os fármacos eram frequentemente descobertos sem um alvo definido. O sequenciamento do genoma humano impulsionou estimativas formais de quantos produtos gênicos poderiam ser alvo de fármacos, e o conceito de genoma 'druggable' de Hopkins e Groom em 2002 forneceu ao campo um vocabulário para priorizar alvos. Contagens subsequentes de alvos de fármacos comercializados refinaram a compreensão de quanto desse potencial havia sido realizado.

Debates

Como a validação do alvo é melhor alcançada?

Evidências genéticas, químicas e fenotípicas possuem limitações, e um alvo validado por um método pode falhar quando modulado por um fármaco; a força e a combinação de evidências de validação necessárias antes de comprometer recursos permanecem um julgamento prático.

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre identificação de alvo e validação de alvo?

A identificação é a escolha da molécula biológica a ser atuada; a validação é a coleta de evidências de que a modulação dessa molécula realmente altera a doença como esperado.

O que significa para um alvo ser 'druggable'?

Um alvo 'druggable' possui um sítio de ligação capaz de se ligar a uma molécula semelhante a um fármaco com afinidade suficiente para produzir um efeito útil; nem todas as proteínas relevantes para a doença são 'druggable' neste sentido.