Descoberta e Desenho Racional de Fármacos

A descoberta e o desenho racional de fármacos são as áreas da química medicinal que se preocupam com a forma como novas moléculas terapêuticas são encontradas e projetadas deliberadamente. Abrange a cadeia desde a escolha de um alvo biológico, passando pela triagem de bibliotecas químicas para compostos ativos, até o refinamento desses compostos em candidatos com a potência, seletividade e propriedades farmacológicas necessárias para o desenvolvimento. O desenho racional adiciona raciocínio guiado pela estrutura e pelo mecanismo a este processo, utilizando o conhecimento do alvo e dos princípios físico-químicos em vez de apenas o acaso.

Definition

A descoberta de fármacos é o processo faseado de identificação de compostos químicos que modulam um alvo biológico e o seu desenvolvimento em medicamentos candidatos; o desenho racional (ou baseado na estrutura) de fármacos é o uso do conhecimento sobre a estrutura do alvo e os determinantes do comportamento farmacológico para projetar e otimizar esses compostos deliberadamente.

Scope

Esta área orienta o leitor para o pipeline moderno de descoberta de fármacos como um assunto metodológico: identificação de alvos, triagem de alto rendimento, identificação e validação de hits, otimização de leads e os métodos computacionais e estruturais (docking, triagem virtual) que guiam cada etapa de forma crescente. É uma visão geral de referência; os tópicos detalhados abaixo dela contêm os elementos essenciais de trabalho. Não aborda a dosagem clínica ou a terapia individualizada.

Sub-topics

• Identificação de Alvos Terapêuticos
• Métodos de Rastreio de Alto Rendimento
• Identificação e Validação de Hits
• Otimização de Compostos Líderes
• Acoplamento Molecular e Métodos Computacionais

Core questions

• Em qual alvo biológico um fármaco deve atuar, e é provável que a sua modulação seja terapêutica e segura?
• Como são encontrados os pontos de partida químicos (hits), e como a atividade genuína é distinguida de artefatos?
• Como os ativos iniciais são refinados em leads e candidatos com potência, seletividade e propriedades farmacológicas adequadas?
• Como os métodos estruturais e computacionais guiam o desenho em vez de depender apenas da triagem empírica?

Key concepts

• Alvo farmacológico
• Compostos hit e lead
• Relação estrutura-atividade (SAR)
• Farmacocinética e propriedades ADME
• Descoberta fenotípica versus baseada em alvos
• Triagem virtual e docking molecular
• Seletividade e potência

Key theories

Desenho de fármacos baseado em estrutura (racional)

O conhecimento tridimensional do sítio de ligação de um alvo é usado para raciocinar e projetar ligantes que o complementam, deslocando a descoberta da triagem puramente empírica para o desenho guiado por mecanismo; a computação tornou-se central para este paradigma.

Farmacocinética e a regra dos cinco

Limites físico-químicos empíricos no peso molecular, lipofilicidade e doadores/aceitadores de ligações de hidrogênio preveem a absorção oral e moldam quais compostos são perseguidos, incorporando preocupações de desenvolvibilidade precocemente no desenho.

Mechanisms

A descoberta geralmente prossegue em etapas. Um alvo é selecionado e validado; bibliotecas químicas são triadas (experimentalmente ou in silico) para encontrar hits; os hits são confirmados e classificados; quimiotipos promissores são otimizados em leads por modificação química iterativa guiada por relações estrutura-atividade; e os candidatos são perfilados quanto às propriedades farmacológicas. Duas estratégias amplas coexistem: a descoberta baseada em alvos começa a partir de um alvo molecular definido, enquanto a descoberta fenotípica tria um efeito celular ou organismal sem pressupor o mecanismo. Uma análise histórica de como surgiram os medicamentos recentes 'first-in-class' mostra que ambas as rotas têm sido produtivas, razão pela qual a área as trata como complementares em vez de concorrentes.

Clinical relevance

Os medicamentos utilizados na prática clínica são o resultado deste processo de descoberta e desenho, portanto, compreender as suas etapas ajuda a avaliar por que os fármacos têm as propriedades e limitações que possuem. Esta área é de referência e educacional: descreve como os fármacos candidatos são gerados e caracterizados, e não é uma base para prescrição ou decisões de tratamento individual.

Evidence & guidelines

A literatura aqui é em grande parte uma revisão metodológica, em vez de evidências de ensaios clínicos. Pontos de referência influentes incluem análises de quantos alvos farmacológicos exploráveis existem, análises retrospectivas de como novos medicamentos foram realmente descobertos e as diretrizes físico-químicas (a regra dos cinco) que moldaram a seleção de compostos. Estes descrevem a prática e o método, em vez de constituírem diretrizes clínicas.

History

A descoberta de fármacos inicial foi dominada pela serendipidade e pela triagem de produtos naturais. Ao longo do final do século XX, os avanços na biologia molecular tornaram alvos específicos acessíveis, a automação permitiu a triagem de alto rendimento de grandes bibliotecas, e o crescimento na determinação da estrutura de proteínas e no poder computacional tornou o desenho baseado em estrutura e computacional prático. A regra dos cinco de Lipinski em 1997 cristalizou a mudança para considerar a desenvolvibilidade precocemente, e análises retrospectivas posteriores esclareceram como as abordagens baseadas em alvos e fenotípicas contribuíram para os medicamentos que chegam aos pacientes.

Debates

Triagem baseada em alvos versus triagem fenotípica

A descoberta baseada em alvos oferece clareza mecanicista, mas pode perder compostos que atuam por meio de biologia não antecipada; a triagem fenotípica pode capturar a eficácia em contexto ao custo de um mecanismo desconhecido. Uma análise retrospectiva de fármacos 'first-in-class' reacendeu o debate sobre sua produtividade relativa.

Key figures

• Christopher Lipinski
• William Jorgensen
• Andrew Hopkins
• David Swinney

Seminal works

• lipinski-1997
• jorgensen-2004
• swinney-anthony-2011
• overington-2006

Frequently asked questions

Qual a diferença entre descoberta de fármacos e desenho racional de fármacos?

A descoberta de fármacos é o processo geral de encontrar e desenvolver novos medicamentos, que pode incluir triagem e achados por acaso; o desenho racional de fármacos é o subconjunto desse trabalho em que o conhecimento da estrutura do alvo e das propriedades farmacológicas é usado para projetar e otimizar compostos deliberadamente.

Quais são as principais etapas do pipeline de descoberta?

De forma geral: identificação e validação de um alvo, triagem para encontrar hits, confirmação e validação desses hits, otimização deles em leads e candidatos, e perfil de propriedades farmacológicas (ADME) antes do desenvolvimento.