Concentração e Acúmulo em Estado de Equilíbrio (Steady-State)

Estado de equilíbrio é a condição durante a administração repetida ou contínua de um medicamento em que a taxa de entrada do fármaco no corpo é igual à taxa de eliminação, de modo que a concentração flutua em torno de uma média constante de uma dose para a próxima. Acúmulo descreve o aumento da concentração do fármaco que ocorre antes que o estado de equilíbrio seja atingido, porque cada dose é administrada antes que a anterior tenha sido completamente eliminada.

Definition

Estado de equilíbrio é a condição de dosagem em que a taxa média de entrada do fármaco é igual à taxa média de eliminação, produzindo uma concentração média estável ao longo de um intervalo de dosagem; acúmulo é o aumento do conteúdo de fármaco no corpo durante a dosagem repetida que ocorre quando doses sucessivas se sobrepõem antes da eliminação completa.

Scope

Este tópico aborda como as concentrações de fármacos se aproximam de um platô durante a administração de múltiplas doses, o tempo que leva para atingir esse platô (governado pela meia-vida de eliminação), a média e a flutuação das concentrações no estado de equilíbrio, e a razão de acúmulo que quantifica o quanto o fármaco se acumula. É um conceito farmacocinético quantitativo e é apresentado para referência e educação, não como orientação de dosagem.

Core questions

• Quando a concentração de um fármaco administrado repetidamente para de aumentar e atinge um platô?
• Quanto tempo leva para atingir o estado de equilíbrio, e o que determina esse tempo?
• Quanto um fármaco se acumula com a dosagem repetida?
• O que determina a concentração média uma vez que o estado de equilíbrio é atingido?

Key concepts

• Estado de equilíbrio (taxa de entrada igual à taxa de eliminação)
• Abordagem ao platô (aproximadamente quatro a cinco meias-vidas)
• Razão de acúmulo
• Concentração média em estado de equilíbrio
• Flutuação pico-vale
• Dependência do intervalo de dosagem em relação à meia-vida

Mechanisms

Quando um fármaco é administrado repetidamente, cada dose se soma ao que resta das doses anteriores. Como a eliminação é, para a cinética linear, proporcional à quantidade presente, o corpo remove mais fármaco à medida que o total aumenta, até que a remoção em um intervalo de dosagem apenas equilibre a dose; nesse ponto, o perfil concentração-tempo se repete e o sistema está em estado de equilíbrio. O tempo para atingir o estado de equilíbrio depende apenas da meia-vida de eliminação — cerca de 87,5 por cento do platô é atingido em três meias-vidas e aproximadamente 97 por cento em cinco — e é independente da dose ou do intervalo de dosagem. A concentração média em estado de equilíbrio é determinada pela taxa de dosagem e pela depuração, enquanto o grau de flutuação entre o pico e o vale, e a razão de acúmulo, dependem de quão curto é o intervalo de dosagem em relação à meia-vida. Quando o intervalo é longo em comparação com a meia-vida, ocorre pouco acúmulo; quando é curto, o fármaco se acumula substancialmente.

Clinical relevance

A abordagem ao estado de equilíbrio e a extensão do acúmulo explicam por que o efeito completo de um fármaco administrado repetidamente pode levar tempo para se desenvolver e por que o conteúdo do fármaco se acumula sob alguns regimes. Essas ideias são centrais para a interpretação das medições de concentração realizadas durante a terapia contínua. A entrada descreve a cinética subjacente para referência e não fornece recomendações de dosagem ou aconselhamento individualizado.

Evidence & guidelines

As relações aqui descritas são resultados farmacocinéticos padrão apresentados em textos de referência como Gibaldi e Perrier e Rowland e Tozer, e situados historicamente por Wagner. São material educacional fundamental, e não diretrizes clínicas.

History

A matemática do acúmulo em direção a um platô durante a dosagem repetida foi estabelecida como parte da consolidação da farmacocinética compartimental no século XX, resumida na história do campo de Wagner e codificada em monografias padrão.

Key figures

• John G. Wagner
• Milo Gibaldi
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• wagner-1981

Frequently asked questions

Quanto tempo leva para atingir o estado de equilíbrio?

Aproximadamente quatro a cinco meias-vidas de eliminação, ponto em que a concentração está dentro de alguns por cento do seu platô; este tempo depende da meia-vida e não do tamanho da dose ou do intervalo de dosagem.

O que é a razão de acúmulo?

É o fator pelo qual a concentração do fármaco em estado de equilíbrio excede a concentração após uma única dose; é maior quando o intervalo de dosagem é curto em relação à meia-vida do fármaco e próximo de um quando o intervalo é longo.