Autofagia e Macroautofagia

A autofagia é um processo catabólico conservado no qual uma célula sequestra os seus próprios componentes citoplasmáticos — organelas danificadas, agregados proteicos e citosol em massa — e os entrega ao lisossomo para degradação e reciclagem. A macroautofagia, a forma principal e mais bem estudada, engloba a carga num autofagossomo de dupla membrana que se funde com o lisossomo. Como uma resposta adaptativa ao estresse nutricional e um mecanismo de controle de qualidade, a autofagia promove a sobrevivência celular, mas também se interliga com as vias de morte celular e doenças.

Definition

A autofagia é um processo catabólico dependente de lisossomos pelo qual as células degradam e reciclam os seus próprios componentes; na macroautofagia, a carga citoplasmática é envolvida num autofagossomo de dupla membrana que se funde com o lisossomo para degradação.

Scope

Este tópico abrange as etapas da macroautofagia (indução, nucleação, formação do autofagossomo e fusão lisossomal), os sinais metabólicos que a regulam (notavelmente mTOR e AMPK), o seu papel na manutenção celular e na sobrevivência ao estresse, e a sua relevância para o envelhecimento e doenças. Distingue a função predominante de sobrevivência da autofagia do seu papel mais debatido na morte celular, que a conecta aos tópicos de apoptose e necrose.

Core questions

• Como um autofagossomo é formado e entregue ao lisossomo?
• Quais sinais nutricionais e energéticos ativam e desativam a autofagia?
• Como a autofagia serve como um mecanismo de controle de qualidade e sobrevivência?
• Quando a autofagia apoia a sobrevivência celular versus contribui para a morte celular?

Key concepts

• Macroautofagia
• Autofagossomo e autofagolisossomo
• Genes ATG (relacionados à autofagia)
• Sinalização mTOR
• Detecção de energia por AMPK
• Autofagia seletiva (por exemplo, mitofagia)
• Autofagia citoprotetora versus citotóxica

Mechanisms

A macroautofagia procede em etapas: uma membrana de isolamento (fagóforo) nucleia, alonga e fecha-se em torno da carga para formar um autofagossomo de dupla membrana, que então se funde com um lisossomo para formar um autofagolisossomo onde os conteúdos são degradados e os blocos de construção são reciclados. O processo é governado por proteínas relacionadas à autofagia (ATG) e ajustado pelo estado nutricional e energético: o complexo mTOR suprime a autofagia quando os nutrientes são abundantes, enquanto o sensor de energia AMPK a ativa sob estresse energético, de modo que a inanição ou o estresse impulsionam um aumento coordenado na autodigestão. Formas seletivas visam cargas específicas, como mitocôndrias danificadas (mitofagia), proporcionando controle de qualidade. Ao limpar agregados e organelas disfuncionais e ao liberar nutrientes, a autofagia geralmente promove a sobrevivência, mas a autofagia excessiva ou desregulada também pode acompanhar ou contribuir para a morte celular.

Clinical relevance

A autofagia está implicada numa ampla gama de condições, incluindo doenças neurodegenerativas onde a depuração prejudicada de agregados proteicos contribui para a patologia, infecção e imunidade, e câncer, onde pode ser protetora ou de suporte para as células tumorais dependendo do contexto. Também está ligada ao envelhecimento. Esta entrada descreve mecanismos para referência e não fornece critérios de diagnóstico ou recomendações de tratamento.

Evidence & guidelines

A compreensão da autofagia baseia-se na genética molecular e na biologia celular consolidadas em grandes revisões; a identificação dos genes ATG e a dissecação da via foram reconhecidas pelo Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2016 concedido a Yoshinori Ohsumi.

History

A degradação lisossomal de conteúdos celulares foi descrita pela primeira vez por Christian de Duve, que cunhou o termo autofagia na década de 1960. A maquinaria molecular permaneceu obscura até que as triagens genéticas de leveduras de Yoshinori Ohsumi na década de 1990 identificaram os genes relacionados à autofagia (ATG), trabalho que foi premiado com o Prêmio Nobel de 2016 e que abriu o campo para o estudo dos papéis da autofagia no desenvolvimento, imunidade, neurodegeneração, câncer e envelhecimento.

Debates

A autofagia mata as células ou as protege?

A autofagia é predominantemente um mecanismo de sobrevivência, mas em alguns contextos a atividade autofágica extensiva acompanha células moribundas, levantando a questão não resolvida se a 'morte celular autofágica' é uma via de morte genuína ou principalmente uma tentativa falha de sobrevivência.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre autofagia e apoptose?

A apoptose é um programa de morte celular regulado que desmantela a célula, enquanto a autofagia é principalmente um processo catabólico de reciclagem que ajuda as células a sobreviver ao estresse; as duas vias estão interconectadas e podem influenciar uma à outra, mas a autofagia não é por padrão um mecanismo de morte.

O que significa macroautofagia em oposição à autofagia em geral?

Autofagia é um termo guarda-chuva para várias rotas de autodegradação lisossomal; a macroautofagia é a forma principal, na qual um autofagossomo de dupla membrana engloba a carga e a entrega ao lisossomo, distinta da microautofagia e da autofagia mediada por chaperonas.