Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é a causa neurodegenerativa mais comum de demência, um distúrbio progressivo marcado pelo acúmulo de placas de beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares de tau no cérebro e pela perda gradual de memória e outras habilidades cognitivas. Geralmente, começa com o comprometimento da memória recente e avança ao longo dos anos para afetar a linguagem, o raciocínio, a orientação e a capacidade de vida independente.

Definition

A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo progressivo definido neuropatologicamente por placas extracelulares de beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares intracelulares de tau hiperfosforilada, acompanhados por perda sináptica e neuronal, e clinicamente por uma síndrome de demência predominantemente amnéstica (ou, menos comumente, atípica).

Scope

Esta entrada abrange a neuropatologia definidora da doença de Alzheimer, as hipóteses amiloide e tau, a síndrome clínica e suas apresentações típicas e atípicas, a mudança para definições biológicas baseadas em biomarcadores e a epidemiologia da doença. É uma visão geral de referência sobre como a doença de Alzheimer é compreendida e classificada, não um guia para o diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.

Core questions

• Como a patologia beta-amiloide e tau se relacionam entre si e com os sintomas?
• Por que a patologia geralmente precede os sintomas clínicos por muitos anos?
• Como a doença deve ser definida: por síndrome clínica ou biologicamente por biomarcadores?
• O que explica a heterogeneidade das apresentações clínicas e das taxas de progressão?

Key concepts

• Placas de beta-amiloide
• Emaranhados neurofibrilares e tau hiperfosforilada
• Classificação de biomarcadores AT(N)
• Apresentações amnésticas e atípicas (por exemplo, cortical posterior, logopênica)
• Estágios pré-clínico, prodrômico (comprometimento cognitivo leve) e de demência
• Alelo de risco APOE epsilon-4
• Patologia mista com alterações cerebrovasculares e outras

Key theories

Hipótese da cascata amiloide

A acumulação e agregação de beta-amiloide é proposta como um evento inicial e desencadeador que ativa uma cascata a jusante, incluindo patologia tau, neuroinflamação, perda sináptica e neurodegeneração, embora a sequência causal precisa e as implicações terapêuticas permaneçam em debate.

Definição biológica por biomarcadores

O NIA-AA Research Framework propõe definir a doença de Alzheimer em pessoas vivas por biomarcadores de amiloide, tau e neurodegeneração (o sistema AT(N)) em vez de apenas pela síndrome clínica, tratando-a como um continuum biológico.

Mechanisms

A doença de Alzheimer envolve a agregação de beta-amiloide em placas extracelulares e de tau hiperfosforilada em emaranhados neurofibrilares intracelulares, acompanhada por disfunção sináptica, neuroinflamação e perda neuronal progressiva, particularmente no lobo temporal medial e nos córtices de associação. A patologia tau se espalha em um padrão topográfico estereotipado que se correlaciona com a evolução dos déficits cognitivos, enquanto a carga amiloide se acumula mais cedo e de forma mais difusa. A hipótese da cascata amiloide enquadra o amiloide como um gatilho a montante; os frameworks de biomarcadores formalizam as contribuições separáveis de amiloide, tau e neurodegeneração, e reconhecem que patologias mistas são comuns, especialmente em pacientes mais velhos (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

A doença de Alzheimer é a principal causa de demência e uma das principais razões pelas quais a avaliação cognitiva, a neuroimagem e, cada vez mais, os biomarcadores fluidos e de imagem são usados para caracterizar o declínio cognitivo. Os frameworks diagnósticos distinguem os estágios pré-clínico, prodrômico e de demência e reconhecem apresentações atípicas. Esta entrada explica como a doença é conceituada e avaliada; não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Epidemiology

A doença de Alzheimer é responsável pela maioria estimada dos casos de demência em todo o mundo e sua prevalência aumenta acentuadamente com a idade. Como está fortemente relacionada à idade, o número absoluto de pessoas afetadas está aumentando à medida que as populações envelhecem, tornando-a um contribuinte principal e crescente para a carga global de doenças neurológicas (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer descreveu as características clinicopatológicas da doença em 1906-1907 em uma paciente com demência progressiva, placas e emaranhados. Ao longo do século XX, a doença foi reconhecida como uma causa comum de demência, em vez de uma condição pré-senil rara, e a identificação de beta-amiloide e tau como os constituintes moleculares das placas e emaranhados, juntamente com a hipótese da cascata amiloide, a reformulou em termos moleculares. Mais recentemente, os critérios diagnósticos passaram de definições puramente clínicas (McKhann et al., 2011) para definições biológicas baseadas em biomarcadores (Jack et al., 2018).

Debates

Qual a centralidade do amiloide para a causa e o tratamento?

A hipótese da cascata amiloide tem guiado grande parte da pesquisa e do desenvolvimento terapêutico, mas os efeitos clínicos modestos e contestados das intervenções de redução de amiloide mantiveram os papéis causais relativos de amiloide e tau, e os melhores alvos terapêuticos, sob debate ativo.

A doença de Alzheimer deve ser definida biologicamente ou clinicamente?

Definir a doença por biomarcadores a identifica antes dos sintomas e aprimora a pesquisa, mas levanta questões sobre rotular pessoas com biomarcadores anormais, mas sem sintomas, como tendo uma doença, equilibrando a precisão biológica com o significado clínico.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

A doença de Alzheimer é o mesmo que demência?

Não. Demência é uma síndrome clínica de declínio cognitivo adquirido e progressivo que tem muitas causas; a doença de Alzheimer é a causa única mais comum dessa síndrome, mas outras doenças (vasculares, frontotemporais, corpos de Lewy e patologias mistas) também causam demência.

Quais são as alterações características no cérebro de Alzheimer?

As duas características microscópicas definidoras são as placas extracelulares de beta-amiloide e os emaranhados neurofibrilares intracelulares feitos de tau hiperfosforilada, acompanhados por perda sináptica e neuronal que é mais pronunciada nas regiões do córtex de associação e relacionadas à memória.