Demência Frontotemporal

A demência frontotemporal é um grupo de doenças neurodegenerativas clínica e patologicamente heterogêneas, causadas pela degeneração dos lobos frontal e temporal. É uma das principais causas de demência em pessoas com menos de 65 anos e apresenta-se como alterações progressivas no comportamento e na personalidade ou como perda progressiva da linguagem, dependendo das regiões mais afetadas.

Definition

A demência frontotemporal designa um grupo de síndromes neurodegenerativas decorrentes da degeneração lobar frontotemporal, caracterizadas clinicamente pela deterioração progressiva do comportamento e da personalidade (variante comportamental) ou da linguagem (afasia progressiva primária), e patologicamente pela agregação de proteínas tau ou TDP-43 (e, menos comumente, FUS).

Scope

Esta entrada abrange as principais síndromes clínicas agrupadas sob a demência frontotemporal (a variante comportamental e as afasias progressivas primárias), as patologias subjacentes da degeneração lobar frontotemporal (notadamente tau e proteinopatias TDP-43), a genética e a relação com a esclerose lateral amiotrófica. É uma visão geral de referência, não uma orientação clínica para qualquer indivíduo.

Core questions

• Como as apresentações comportamentais e de linguagem se relacionam com a degeneração regional?
• Como as distintas patologias moleculares (tau versus TDP-43) se relacionam com as síndromes clínicas?
• O que liga geneticamente e patologicamente a demência frontotemporal à esclerose lateral amiotrófica?
• Como as síndromes podem ser distinguidas da doença de Alzheimer e de transtornos psiquiátricos?

Key concepts

• Demência frontotemporal variante comportamental
• Afasia progressiva primária (variantes não fluente/agramática, semântica e logopênica)
• Degeneração lobar frontotemporal (DLFT)
• Proteinopatias tau e TDP-43
• Genética MAPT, GRN e C9orf72
• Sobreposição de demência frontotemporal-esclerose lateral amiotrófica
• Demência de início precoce

Key theories

Proteinopatia TDP-43

A descoberta de que a TDP-43 ubiquitinada é a principal proteína agregada em uma grande proporção de casos de degeneração lobar frontotemporal e na esclerose lateral amiotrófica estabeleceu uma ligação molecular entre as duas doenças e redefiniu grande parte da demência frontotemporal como uma proteinopatia TDP-43.

Heterogeneidade genética e clinicopatológica

A demência frontotemporal é incomumente heterogênea: genes distintos (incluindo aqueles que codificam tau e progranulina, e a expansão de repetição C9orf72) e patologias moleculares distintas subjazem a síndromes clínicas sobrepostas, de modo que a apresentação clínica prediz a patologia subjacente apenas imperfeitamente.

Mechanisms

A demência frontotemporal resulta da degeneração progressiva dos lobos frontais e temporais anteriores, com o quadro clínico determinado pelas regiões mais afetadas: o envolvimento predominantemente frontal e temporal anterior produz alterações comportamentais e de personalidade, enquanto a degeneração perissilviana ou temporal lateralizada à esquerda produz afasia progressiva. No nível molecular, a maioria dos casos é classificada como degeneração lobar frontotemporal com patologia tau ou com patologia TDP-43; a identificação de TDP-43 e de mutações na progranulina esclareceu esses subtipos e ligou uma parcela substancial de casos à esclerose lateral amiotrófica por meio de genética e patologia compartilhadas (Bang et al., 2015; Neumann et al., 2006; Baker et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

A demência frontotemporal é uma causa importante e frequentemente subdiagnosticada de demência, especialmente antes dos 65 anos, e suas apresentações comportamentais podem ser confundidas com doenças psiquiátricas primárias. Os sistemas de classificação para a variante comportamental e para a afasia progressiva primária estruturam como as síndromes são reconhecidas. Esta entrada descreve como a doença é compreendida e classificada; não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Epidemiology

A demência frontotemporal é uma das causas mais comuns de demência de início precoce e, nessa faixa etária, aproxima-se da frequência da doença de Alzheimer. O início ocorre mais frequentemente entre a quinta e a sétima décadas, e uma minoria substancial de pacientes tem histórico familiar, refletindo o forte componente genético da doença (Bang et al., 2015).

History

Arnold Pick descreveu atrofia frontal e temporal focal com distúrbios de linguagem e comportamento na década de 1890, e as inclusões argirofílicas associadas mais tarde ficaram conhecidas como corpos de Pick. O conceito moderno de degeneração lobar frontotemporal consolidou essas e outras doenças relacionadas, e os critérios de consenso para as variantes da afasia progressiva primária (Gorno-Tempini et al., 2011) refinaram as síndromes de linguagem. A identificação de TDP-43 (Neumann et al., 2006) e de mutações na progranulina (Baker et al., 2006) nos anos 2000 transformou a compreensão da patologia molecular subjacente.

Debates

Como a demência frontotemporal deve ser classificada?

Como as síndromes clínicas, as patologias moleculares e os genes causadores se cruzam imperfeitamente, há uma discussão contínua sobre se os casos devem ser classificados principalmente pela síndrome clínica, pela proteinopatia subjacente ou pela genética, com consequências para o diagnóstico e o desenho de ensaios clínicos.

Key figures

• Arnold Pick
• Bruce L. Miller
• Marsel Mesulam
• Maria Luisa Gorno-Tempini
• Manuela Neumann

Seminal works

• bang-2015
• neumann-2006
• gorno-tempini-2011

Frequently asked questions

Como a demência frontotemporal difere da doença de Alzheimer?

A demência frontotemporal geralmente começa com alterações no comportamento, personalidade ou linguagem, em vez da proeminente perda de memória precoce característica da doença de Alzheimer, tende a começar em idade mais jovem e surge da degeneração concentrada nos lobos frontais e temporais com patologia tau ou TDP-43 (em vez de amiloide e tau).

Qual é a conexão entre a demência frontotemporal e a esclerose lateral amiotrófica?

As duas doenças compartilham patologia molecular (notadamente agregação de TDP-43) e genética (como a expansão de repetição C9orf72), e alguns pacientes desenvolvem características de ambas, de modo que são cada vez mais vistas como partes de um único espectro de doenças.