Allelisk nomenklatur og haplotyping

Farmakogener beskrives ikke bare ved enkeltvarianater, men ved navngitte haplotyper – kombinasjoner av varianter som arves sammen – ved hjelp av et stjerneallelsystem der referanseallelet er *1 og hver definert varianthaplotype får sitt eget nummer. Denne felles navnekonvensjonen gjør at laboratorier, databaser og retningslinjer kan referere til det samme allelet entydig. Dette temaet tar for seg hvordan farmakogenhaplotyper defineres, navngis og settes sammen til diplotyper.

Definition

Allelisk nomenklatur for farmakogener er den standardiserte navnsettingen av haplotyper – sett av sekvensvarianeter arvet sammen på samme kromosom – vanligvis ved bruk av et gennavn etterfulgt av en asterisk og et tall (et stjerneallel); haplotyping er prosessen med å fastslå hvilke haplotyper et individ bærer.

Scope

Temaet dekker stjerneallel-(asterisk-)nomenklaturen, begrepet haplotype som et sett av samsarvede varianter, prosessen med haplotyping og fastlegging av en diplotype fra genotypedata, og rollen til kuraterte nomenklaturressurser for å holde alleldefinisjonene konsistente. Dette er referansemateriale om navnekonvensjoner og gir ikke legemiddelspesifikk veiledning.

Core questions

• Hva er en haplotype, og hvordan skiller den seg fra en enkelt variant?
• Hvordan navngir stjerreallelsystemet farmogenhaplotyper?
• Hvordan bestemmes en persons diplotype fra genotypingsdata?
• Hvorfor er en felles, kuratert nomenklatur nødvendig på tvers av laboratorier og databaser?

Key concepts

• Haplotype (samsarvet sett av varianter)
• Stjerreallel-(asterisk-)nomenklatur
• Referanseallel (*1) og definerte variantalleler
• Diplotype (par av haplotyper)
• Haplotypefasing og diplotypebestemmelse
• Kuraterte alleldefinisjonressurser

Mechanisms

En farmogenhaplotype er definert av én eller flere sekvensvarianeter som overføres sammen på et kromosom; hver distinkt, anerkjent haplotype tildeles et stjerrealleleltikett, der *1 konvensjonelt betegner referanse- (normalfunksjons-)allelet. Å bestemme et individs diplotype innebærer å identifisere de to haplotypene vedkommende bærer, noe som krever å avklare hvilke varianter som befinner seg på det samme kromosomet (fasing) – enkelt når varianter entydig definerer et allel, men mer komplekst når flere varianter må vurderes sammen. Kuraterte databaser vedlikeholder definisjonene, slik at det samme stjerreallelet betyr det samme settet av varianter overalt der det brukes, og hvert allel kan knyttes til en tildelt funksjon.

Clinical relevance

Konsistent allelsnomenklatur er grunnlaget som gjør at prediksjon av metabolisererfenotype og gen-legemiddel-retningslinjer kan anvendes reproduserbart, fordi en fenotypebestemmelse avhenger av korrekt identifikasjon av de tilstedeværende haplotypene. Som referanseinnhold forklarer dette temaet navnsettings- og haplotypingsystemet; det gir ikke forskrivningsinstruksjoner, som tilhører validerte kliniske retningslinjer anvendt av kvalifiserte klinikere.

Epidemiology

Settet av observerte haplotyper og deres frekvenser varierer mellom ancestrale populasjoner, og noen stjerrealleler er vanlige i én populasjon mens de er sjeldne i en annen; omfattende nomenklaturressurser tar sikte på å fange dette mangfoldet slik at haplotyping er nøyaktig på tvers av grupper.

History

Stjerreallelnamngivning oppstod med cytokrom P450-enzymene og ble i mange år vedlikeholdt gjennom dedikerte allelnomenklaturssider. I 2018 ble forvaltningen av den humane CYP-allelnomenklaturen overflyttet til Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium, som nå fungerer som et sentralt, versjonert repositorium for farmogenhaplotypdefinisjoner og samarbeider med kunnskapsressurser som PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Hva betyr et stjerreallel som CYP2C19*2?

Det er en navngitt haplotype: en definert kombinasjon av sekvensvarianeter i CYP2C19-genet som er katalogisert og tildelt et nummer og en funksjon, slik at laboratorier og retningslinjer kan referere til den konsekvent.

Hvorfor krever haplotyping mer enn å lese enkeltvarianeter?

Ettersom et allel er definert av hvilke varianter som arves sammen på det samme kromosomet, kan bestemmelse av en haplotype kreve fasing – å finne ut hvilken kombinasjon som er til stede – snarere enn bare å liste opp hver variant isolert sett.