Nier- en leverfunctiestoornissen bij geneesmiddelenveiligheid

Nier- en leverfunctiestoornissen bij geneesmiddelenveiligheid gaat over hoe een verminderde nier- of leverfunctie het risicoprofiel van een geneesmiddel verandert. Omdat de nieren en lever de belangrijkste routes van het lichaam zijn voor de eliminatie en metabolisering van geneesmiddelen, kan een stoornis ervan leiden tot accumulatie van geneesmiddelen of hun actieve metabolieten, waardoor de kans op dosisgerelateerde toxiciteit toeneemt en orgaanfunctie een van de centrale fysiologische risicofactoren in de farmacovigilantie wordt.

Definition

Nier- en leverfunctiestoornissen bij geneesmiddelenveiligheid verwijst naar het verhoogde risico op bijwerkingen van geneesmiddelen dat ontstaat wanneer een verminderde nier- of leverfunctie de eliminatie of metabolisering van een geneesmiddel of zijn actieve metabolieten vermindert, leidend tot een hogere of langdurigere blootstelling dan bedoeld.

Scope

Het onderwerp behandelt hoe nier- en leverziekten de klaring en blootstelling aan geneesmiddelen beïnvloeden, de maatregelen die worden gebruikt om de orgaanfunctie te beoordelen, zoals de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, en de speciale aandacht voor door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade. Het is een referentiebeschrijving van waarom een verminderde orgaanfunctie het risico van geneesmiddelen verandert; het biedt geen dosis-aanpassingsformules of geïndividualiseerde voorschrijvingsrichtlijnen.

Core questions

• Hoe veranderen verminderde nier- en leverfunctie de blootstelling aan en toxiciteit van geneesmiddelen?
• Hoe wordt de orgaanfunctie gekwantificeerd voor het beoordelen van de capaciteit voor geneesmiddelenafhandeling?
• Waarom accumuleren renale geneesmiddelen en hun actieve metabolieten bij nierziekte?
• Wat is door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade en waarom is het belangrijk bij geneesmiddelenveiligheid?

Key concepts

• Renale klaring en glomerulaire filtratiesnelheid
• Geschatte GFR (eGFR) en creatinineklaring
• Hepathische metabolisering en first-pass effect
• Accumulatie van actieve en toxische metabolieten
• Eiwitbinding en veranderd vrij geneesmiddelfractie
• Door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade (DILI)
• Child-Pugh classificatie van leverfunctie
• Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte

Mechanisms

Verminderde eliminatie verhoogt de blootstelling aan geneesmiddelen via twee hoofdwegen. Wanneer de nieren falen, worden geneesmiddelen en actieve metabolieten die afhankelijk zijn van renale excretie langzamer geklaard en accumuleren ze; het schatten van de glomerulaire filtratiesnelheid biedt een kwantitatieve maat voor deze verminderde klaringcapaciteit (Levey et al., 2009). Wanneer de lever ziek is, kunnen verminderde activiteit van metabolische enzymen, veranderde hepatische bloedstroom en portosystemische shunting het first-pass effect verminderen en de biotransformatie vertragen, wat opnieuw leidt tot verhoogde blootstelling; verminderde synthese van bindende eiwitten en stollingsfactoren verandert verder de fractie vrij geneesmiddel en het bloedingsrisico. Naast verminderde klaring is de lever zelf een doelwit van schade: door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade is een belangrijk veiligheidsprobleem en een belangrijke reden waarom geneesmiddelen worden beperkt of ingetrokken (Navarro & Senior, 2006). Leeftijd verergert deze effecten vaak, aangezien de orgaanfunctie afneemt met de leeftijd (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Orgaanfunctiestoornissen dragen herhaaldelijk bij aan dosisgerelateerde bijwerkingen en aan ziekenhuisopnames gerelateerd aan geneesmiddelen (Pirmohamed et al., 2004), en door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade behoort tot de ernstigste signalen van geneesmiddelenveiligheid die worden aangetroffen tijdens ontwikkeling en surveillance (Navarro & Senior, 2006). Deze bijdrage legt uit waarom verminderde nier- of leverfunctie het risico verhoogt en hoe de functie wordt beoordeeld; het is beschrijvend en specificeert geen dosis aanpassingen of behandelingen voor individuele patiënten.

Epidemiology

Verminderde orgaanfunctie komt veel voor bij oudere en chronisch zieke patiënten, dezelfde groepen met de hoogste last van bijwerkingen, en prospectieve studies identificeren verminderde klaring als een van de bijdragende factoren aan geneesmiddelgerelateerde opnames (Pirmohamed et al., 2004). Door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade is individueel ongebruikelijk voor de meeste geneesmiddelen, maar collectief belangrijk vanwege de ernst en de prominentie als oorzaak van geneesmiddelenintrekking (Navarro & Senior, 2006).

History

De erkenning dat nier- en leverziekten de afhandeling van geneesmiddelen veranderen, ontwikkelde zich parallel aan de klinische farmacokinetiek, aangezien kwantitatieve maten van nierfunctie (creatinine-gebaseerde schattingen van glomerulaire filtratie) en van hepatische reserve (de Child-Pugh classificatie) werden aangenomen om de eliminatiecapaciteit te beoordelen. Vergelijkingen zoals de CKD-EPI schatting verfijnden de beoordeling van de nierfunctie die in deze context werd gebruikt (Levey et al., 2009), terwijl de systematische studie van door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade hepatotoxiciteit vestigde als een definiërend probleem voor geneesmiddelenveiligheid (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Hoe goed vangen schattingsvergelijkingen de werkelijke capaciteit voor geneesmiddelenafhandeling?

Geschatte GFR en Child-Pugh scores zijn praktische surrogaatmaten voor de eliminatiecapaciteit, maar ze zijn niet primair ontworpen voor dosering van geneesmiddelen en kunnen de werkelijke klaring van een individu onvolkomen weerspiegelen, wat een voortdurende methodologische discussie is.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Waarom maken nier- of leverziekte geneesmiddelen riskanter?

De nieren en lever zijn de belangrijkste organen die geneesmiddelen uit het lichaam klaren; wanneer ze slecht functioneren, kunnen geneesmiddelen en hun actieve afbraakproducten zich ophopen tot hogere niveaus, waardoor de kans op dosisgerelateerde bijwerkingen toeneemt.

Wat is door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade?

Het is leverschade veroorzaakt door een geneesmiddel of zijn metabolieten. Het is een belangrijk veiligheidsprobleem van geneesmiddelen omdat het ernstig kan zijn en een veelvoorkomende reden is waarom geneesmiddelen worden beperkt of ingetrokken.