Veranderde farmacokinetiek bij ziekte (nierfunctiestoornissen / leverfunctiestoornissen)

Nier- en leverfunctiestoornissen zijn de twee orgaanfalen die de farmacokinetiek van geneesmiddelen het meest voorspelbaar wijzigen. Omdat nier en lever de voornaamste eliminatieroutes voor geneesmiddelen en hun metabolieten zijn, vermindert een daling in nier- of leverfunctie de klaring, verlengt de halfwaardetijd en kan de geneesmiddelblootstelling verhogen — bovendien veranderen orgaanziekten de verdeling en het metabolisme van geneesmiddelen via secundaire effecten op eiwitbinding, vochtbalans en bloedstroom.

Definition

Veranderde farmacokinetiek bij ziekte verwijst naar de systematische veranderingen in absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van geneesmiddelen als gevolg van orgaandisfunctie — met name nier- en leverfunctiestoornissen — die de klaring verminderen en de geneesmiddelblootstelling wijzigen ten opzichte van personen met een normale orgaanfunctie.

Scope

Dit onderwerp behandelt hoe een verminderde nier- en leverfunctie de absorptie, distributie, het metabolisme en de eliminatie van geneesmiddelen beïnvloedt: verminderde renale klaring van geneesmiddelen en actieve metabolieten; verminderd hepatisch metabolisme en gewijzigde first-pass-extractie; en de indirecte effecten van orgaanziekte op de plasmaeiwitbinding, het distributievolume en de expressie van transporters en enzymen. Het betreft een mechanistisch referentieonderwerp zonder doseringsinstructies.

Core questions

• Hoe verandert een verminderde nierfunctie de klaring van renaal geëlimineerde geneesmiddelen en metabolieten?
• Hoe beïnvloeden leverfunctiestoornissen het geneesmiddelmetabolisme en de first-pass-extractie?
• Hoe veranderen orgaanziekten de eiwitbinding en het distributievolume?
• Waarom is het effect van orgaandisfunctie voor sommige geneesmiddelen groter dan voor andere?

Key concepts

• Renale klaring en glomerulaire filtratie
• Hepatische klaring en extractieverhouding
• First-pass-metabolisme
• Ophoping van actieve en toxische metabolieten
• Veranderingen in plasmaeiwitbinding
• Verschuivingen in distributievolume
• Verlenging van de halfwaardetijd

Mechanisms

De nier elimineert veel geneesmiddelen en wateroplosbare metabolieten via glomerulaire filtratie en tubulair transport; een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid verlaagt daardoor de renale klaring en kan leiden tot ophoping van actieve of toxische metabolieten (Hartmann et al., 2010). De lever elimineert geneesmiddelen door metabolisme en biliaire excretie; leverfunctiestoornissen verminderen de capaciteit van metaboliserende enzymen en veranderen — door de portale bloedstroom te verlagen en de sinusoïdale architectuur te verstoren — de first-pass-extractie, zodat de orale biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen met een hoge extractieverhouding kan toenemen (Verbeeck, 2008). Beide ziektebeelden veranderen tevens de plasmaeiwitconcentraties en de binding, verschuiven de vochtbalans en het distributievolume, en kunnen de expressie van metaboliserende enzymen en transporters moduleren, zodat veranderingen in blootstelling een combinatie weerspiegelen van verminderde klaring en gewijzigde distributie (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Nier- en leverfunctiestoornissen behoren tot de meest voorkomende redenen waarom de geneesmiddelblootstelling afwijkt van die bij de typische volwassene, waardoor zij centraal staan bij de beoordeling van bewijs en bij de regulatoire vereisten voor orgaanfunctiestudies. Dit artikel legt de veranderingen in de geneesmiddelstofwisseling uit ter referentie en educatie; het beschrijft mechanismen en is geen grondslag voor doserings- of individuele behandelingsbeslissingen.

Evidence & guidelines

Het inzicht op dit gebied steunt op klinisch-farmacologische overzichten van de geneesmiddelstofwisseling bij orgaanfunctiestoornissen. Regelgevende instanties vereisen en bieden richtlijnen voor toegewijde farmacokinetische studies bij nier- en leverfunctiestoornissen tijdens geneesmiddelenonderzoek, waarmee wordt vastgesteld hoe orgaandisfunctie de blootstelling voor een specifiek geneesmiddel verschuift.

History

Vanaf de jaren 1970 heeft de klinische farmacologie vastgesteld dat orgaanfalen de geneesmiddelverwerking systematisch wijzigt; hepatisch first-pass-metabolisme bij leverziekte en renale eliminatie bij nieraandoeningen werden gedocumenteerd als de voornaamste mechanismen. Dit werk vormt de moderne verwachting dat geneesmiddelen gekarakteriseerd worden bij nier- en leverfunctiestoornissen.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Waarom verhogen nier- of leverfunctiestoornissen de geneesmiddelblootstelling?

Deze organen zijn de voornaamste routes voor de eliminatie van geneesmiddelen; wanneer hun functie afneemt, daalt de klaring en verlengt de halfwaardetijd, zodat een gegeven dosis hogere en langduriger geneesmiddelconcentraties veroorzaakt.

Beïnvloedt orgaandisfunctie elk geneesmiddel in gelijke mate?

Nee. Het effect is het grootst voor geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van het aangetaste orgaan voor hun eliminatie, en kleiner voor geneesmiddelen die voornamelijk door het andere orgaan of via routes worden geklaard die de ziekte niet beïnvloedt.