Moleculaire grondslagen van kanker

De moleculaire grondslagen van kanker zijn de genetische en epigenetische veranderingen die neoplastisch gedrag veroorzaken. Kanker ontstaat door veranderingen in twee hoofdklassen van genen — oncogenen, waarvan de activering de groei bevordert, en tumorsuppressorgenen, waarvan het verlies groeiremmingen opheft — samen met veranderingen in genen die de integriteit van het genoom handhaven. Deze veranderingen dereguleren een eindig aantal signaalroutes die celproliferatie, overleving en differentiatie sturen.

Definition

De moleculaire grondslagen van kanker omvatten de erfelijke genetische en epigenetische veranderingen — voornamelijk activering van oncogenen, inactivering van tumorsuppressorgenen en verstoring van genen voor genoomonderhoud — die de signaalroutes dereguleren die celgroei, overleving en differentiatie controleren.

Scope

Dit onderwerp behandelt proto-oncogenen en hun activering tot oncogenen, tumorsuppressorgenen en de omstandigheden van hun inactivering, genoomonderhoudende (caretaker) genen, en de kernsignaalroutes waarlangs deze veranderingen werken. Het behandelt ook landschappen van het cancere genoom en het onderscheid tussen driver- en passagiersmutaties. Het is een mechanistisch, referentie-educatief onderwerp en biedt geen behandelingsrichtlijnen.

Core questions

• Hoe worden proto-oncogenen kankerbevorderende oncogenen?
• Waarom vereist het verlies van tumorsuppressorfunctie doorgaans de inactivering van beide allelen?
• Hoe dragen caretaker (genoomonderhoudende) genen bij aan kanker wanneer ze defect zijn?
• Hoe convergeren diverse mutaties naar een beperkt aantal signaalroutes?

Key concepts

• Proto-oncogenen en oncogenen
• Tumorsuppressorgenen en het 'two-hit'-model
• Caretaker- en gatekeepergenen
• Driver versus passagiersmutaties
• Signaalroutes (groei, overleving, celcycluscontrole)
• Epigenetische veranderingen
• Genoominstabiliteit
• Landschappen van het cancere genoom

Key theories

Paradigma van oncogenen en tumorsuppressoren

Kanker-veroorzakende veranderingen vallen in twee complementaire klassen: 'gain-of-function'-veranderingen die oncogenen activeren (dominant werkend) en 'loss-of-function'-veranderingen die tumorsuppressorgenen inactiveren (doorgaans vereist het verlies van beide allelen), waarbij beide convergeren om de groeiregulatie te dereguleren.

Driver versus passagiersmutaties

Genoombrede kankerstudies onderscheiden een relatief klein aantal drivermutaties die een selectief groeivoordeel bieden van de vele passagiersmutaties die zich ophopen zonder tumorgenese te veroorzaken, waardoor het beeld van welke veranderingen kanker veroorzaken wordt verfijnd.

Mechanisms

Kanker-veroorzakende veranderingen werken via een klein aantal mechanismen. Proto-oncogenen worden omgezet in oncogenen door puntmutatie, amplificatie of translocatie, wat 'gain-of-function'-signalen produceert die proliferatie in stand houden; omdat één geactiveerd allel volstaat, werken oncogenen dominant. Tumorsuppressorgenen remmen groei of bevorderen celdood, en hun inactivering vereist doorgaans het verlies van beide allelen (het 'two-hit'-model), waardoor belangrijke checkpoints worden opgeheven. Caretakergenen handhaven de integriteit van het genoom, en hun verlies verhoogt de mutatiesnelheid, waardoor de verwerving van verdere drivers wordt versneld. Genoombrede sequentiebepaling toont aan dat de vele mutaties in een tumor een beperkte set drivers omvatten die convergeren naar een eindig aantal signaalroutes die proliferatie, overleving en differentiatie controleren, naast epigenetische veranderingen die de genexpressie op vergelijkbare wijze dereguleren.

Clinical relevance

Moleculaire karakterisering van oncogenen, tumorsuppressoren en pathway-veranderingen vormt de basis voor moleculaire diagnose, classificatie en het conceptuele fundament voor biomarker-gestuurde en gerichte benaderingen. Als referentietopic verklaart het de genetische logica van kanker; het beschrijft mechanismen en is geen basis voor individuele test- of therapiebeslissingen, die afhankelijk zijn van gevalideerde klinische workflows.

Epidemiology

Het aantal en de identiteit van driver-veranderingen variëren aanzienlijk tussen tumortypen, van kankers met weinig drivers tot sterk gemuteerde genomen. Deze moleculaire diversiteit, onthuld door grootschalige genoomstudies, parallelleert de klinische en histologische heterogeniteit van kanker.

History

De ontdekking van cellulaire proto-oncogenen en, parallel daaraan, de herkenning van tumorsuppressorgenen via Knudsons 'two-hit'-analyse legden in de jaren zeventig en tachtig de genetische basis van kanker. Vogelstein en Kinzlers synthese van kankergene en hun pathways, en later de 'cancer-genome-landscape'-studies mogelijk gemaakt door high-throughput sequencing, onderscheidden drivers van passagiers en toonden aan dat diverse mutaties convergeren naar een beperkt aantal regulatoire pathways.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

Wat is het verschil tussen een oncogen en een tumorsuppressorgen?

Een oncogen is een geactiveerd 'gain-of-function'-gen waarvan het product kankerachtige groei bevordert; één veranderd allel is meestal voldoende (dominant). Een tumorsuppressorgen remt normaal gesproken de groei, en kanker ontstaat wanneer de functie ervan verloren gaat, wat doorgaans de inactivering van beide allelen vereist.

Wat zijn driver- en passagiersmutaties?

Drivermutaties verlenen een selectief groeivoordeel en dragen causaal bij aan kanker, terwijl passagiersmutaties incidentele veranderingen zijn die zich in een tumor ophopen zonder de ontwikkeling ervan te veroorzaken. Het onderscheiden ervan is een centraal doel van kankergenoomanalyse.