Geneesmiddelmetaboliserende enzymen en transporteurs
Geneesmiddelmetaboliserende enzymen en transporteurs zijn de eiwitsystemen die bepalen hoe het lichaam medicijnen verwerkt: enzymen modificeren geneesmiddelen chemisch zodat ze kunnen worden uitgescheiden, terwijl transporteurs geneesmiddelen en hun metabolieten over celmembranen transporteren. Omdat de genen die voor deze eiwitten coderen sterk variëren tussen individuen, zijn ze een centraal aandachtspunt van de farmacogenomica en een belangrijke oorzaak van verschillen in de reactie op geneesmiddelen.
Definition
Geneesmiddelmetaboliserende enzymen en transporteurs zijn respectievelijk de enzymen die de chemische omzetting (biotransformatie) van geneesmiddelen en andere xenobiotica katalyseren naar beter uitscheidbare vormen, en de membraaneiwitten die geneesmiddelen in en uit cellen transporteren, en samen de absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van medicijnen bepalen.
Scope
Dit gebied maakt de lezer wegwijs in de enzymen die geneesmiddelbiotransformatie uitvoeren (met name de cytochroom P450-oxidatieve enzymen en de conjugatie-enzymen van fase II-metabolisme) en in de membraantransporters die de opname en uitstroom van geneesmiddelen regelen. Het schetst hoe genetische variatie, enzyminductie en enzymremming samen de geneesmiddeldispositie bepalen. Het is een referentieoverzicht van mechanismen, geen voorschrijfgids.
Sub-topics
Core questions
- Welke enzymen en transporteurs verwerken een bepaald geneesmiddel, en hoe beïnvloeden hun genetische varianten de dispositie ervan?
- Hoe combineren fase I- en fase II-reacties en membraantransport de klaring van geneesmiddelen?
- Hoe veroorzaken enzyminductie en -remming klinisch relevante geneesmiddel-geneesmiddelinteracties?
Key concepts
- Biotransformatie (fase I en fase II metabolisme)
- Cytochroom P450-enzymsysteem
- Geneesmiddelopname- en -uitstoortransporters
- Genetische polymorfie en metaboliserend fenotype
- Enzyminductie en -remming
- First-pass metabolisme en klaring
- Absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie (ADME)
Mechanisms
De geneesmiddeldispositie wordt bepaald door de gecoördineerde werking van enzymen en transporteurs. Fase I-reacties, gedomineerd door de cytochroom P450-enzymen, introduceren of ontbloten functionele groepen door oxidatie, reductie of hydrolyse; fase II-reacties conjugeren vervolgens het geneesmiddel of zijn metaboliet met endogene moleculen om de wateroplosbaarheid te verhogen en de uitscheiding te bevorderen (Wilkinson, 2005). Parallel daaraan controleren membraantransporters hoeveel geneesmiddel cellen en weefsels binnendringt en hoe snel het en zijn metabolieten worden uitgescheiden, wat de absorptie, weefselexpositie en eliminatie beïnvloedt (International Transporter Consortium, 2010). Erfelijke variatie in de genen die voor deze eiwitten coderen, verandert hun hoeveelheid of activiteit, zodat individuen voorspelbaar verschillen in hoe ze hetzelfde geneesmiddel metaboliseren en transporteren (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
Het begrijpen van deze enzym- en transportsystemen verklaart veel van de interindividuele variabiliteit in de reactie op geneesmiddelen en in de vatbaarheid voor geneesmiddel-geneesmiddelinteracties, en vormt de mechanistische basis voor farmacogenomische testen. Dit artikel beschrijft hoe de systemen werken als referentie voor de interpretatie van die variabiliteit; het biedt geen doseringsregels of geïndividualiseerde behandelingsaanbevelingen.
Epidemiology
Variante allelen die van invloed zijn op geneesmiddelmetabolisme en -transport komen wereldwijd veel voor, en hun frequenties verschillen aanzienlijk tussen voorouderlijke populaties, wat een reden is waarom de reactie op geneesmiddelen tussen groepen varieert. De farmacogenomische literatuur documenteert dat een groot deel van de veelgebruikte medicijnen wordt verwerkt door een klein aantal sterk polymorfe enzymen en transporteurs (Evans & McLeod, 2003).
History
De erkenning dat erfelijke verschillen de reactie op geneesmiddelen beïnvloeden, groeide uit de farmacogenetica van midden twintigste eeuw en versnelde naarmate de genen die voor individuele enzymen en transporteurs coderen werden gekloneerd en gekarakteriseerd. De baanbrekende overzichten door Evans en Relling (1999) en Evans en McLeod (2003) herformuleerden dit werk als farmacogenomica, terwijl Wilkinson (2005) de metabole basis van interindividuele variabiliteit synthetiseerde, en het International Transporter Consortium (2010) het parallelle belang van membraantransporters consolideerde.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- Wat is het verschil tussen geneesmiddelmetaboliserende enzymen en geneesmiddeltransporteurs?
- Enzymen veranderen een geneesmiddel chemisch zodat het kan worden afgebroken en uitgescheiden, terwijl transporteurs het geneesmiddel en zijn metabolieten fysiek over celmembranen in en uit cellen transporteren; beide bepalen gezamenlijk hoe het lichaam een medicijn verwerkt.
- Waarom zijn deze systemen van belang voor verschillen in de reactie op geneesmiddelen?
- De genen die voor deze enzymen en transporteurs coderen, zijn sterk variabel tussen mensen, zodat individuen hetzelfde geneesmiddel in zeer verschillende snelheden kunnen metaboliseren of transporteren, wat bijdraagt aan verschillen in effect en in het risico op geneesmiddel-geneesmiddelinteracties.