Hepathische geneesmiddelmetabolisme en cytochroom P450

De lever is de voornaamste plaats waar geneesmiddelen en andere lichaamsvreemde stoffen chemisch worden getransformeerd voor eliminatie. Deze biotransformatie wordt conventioneel onderverdeeld in Fase I-reacties — gedomineerd door de cytochroom P450 (CYP) superfamilie — en Fase II-conjugatiereacties. Verschillen in CYP-activiteit, of deze nu genetisch, geïnduceerd of geremd zijn, vormen een belangrijke bron van de variabiliteit die wordt waargenomen in hoe individuen reageren op hetzelfde geneesmiddel.

Definition

Hepathisch geneesmiddelmetabolisme is de enzymatische biotransformatie van geneesmiddelen en xenobiotica door de lever, overwegend via Fase I-reacties gekatalyseerd door cytochroom P450 en daaropvolgende Fase II-conjugatie, waarbij lipofiele verbindingen worden omgezet in meer wateroplosbare vormen voor uitscheiding.

Scope

Het artikel behandelt het tweefasenschema van biotransformatie, de rol van de cytochroom P450-enzymen (vooral CYP3A4 en andere belangrijke isoformen), first-pass-metabolisme, en de bronnen van interindividuele variabiliteit — farmacogenetische polymorfie, enzyminductie en -remming, en geneesmiddel-geneesmiddelinteracties. Het is een referentiebeschrijving van de fysiologie van geneesmiddelmetabolisme en biedt geen doserings- of voorschrijvingsrichtlijnen.

Core questions

• Wat is het verschil tussen Fase I en Fase II biotransformatie?
• Welke cytochroom P450-isoformen verwerken het meeste geneesmiddelmetabolisme?
• Hoe veroorzaken enzyminductie en -remming geneesmiddel-geneesmiddelinteracties?
• Waarom veroorzaken genetische polymorfismen in CYP-enzymen een variabele reactie op geneesmiddelen?

Key concepts

• Fase I (oxidatie, reductie, hydrolyse)
• Fase II (conjugatie: glucuronidering, sulfatering, acetylering)
• Cytochroom P450 superfamilie
• CYP3A4 en andere belangrijke isoformen
• First-pass (presystemisch) metabolisme
• Enzyminductie en -remming
• Farmacogenetische polymorfie
• Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties

Mechanisms

Lipofiele geneesmiddelen worden eerst reactiever gemaakt door Fase I-reacties — voornamelijk oxidatie gekatalyseerd door membraangebonden cytochroom P450-enzymen van het hepatische endoplasmatisch reticulum — en vervolgens geconjugeerd in Fase II tot sterk wateroplosbare groepen voor gal- of renale uitscheiding (Wilkinson, 2005). Een klein aantal CYP-isoformen, waarbij CYP3A4 het grootste deel van de klinisch gebruikte geneesmiddelen metaboliseert, is verantwoordelijk voor het grootste deel van het oxidatieve metabolisme (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Omdat oraal geabsorbeerde geneesmiddelen de darmwand en lever passeren voordat ze de systemische circulatie bereiken, kan first-pass-metabolisme het fractie van een orale dosis dat systemisch beschikbaar wordt, aanzienlijk verminderen. CYP-activiteit varieert tussen mensen door geërfde polymorfismen en wordt gemoduleerd door andere geneesmiddelen en voedingsmiddelen die specifieke enzymen induceren of remmen, wat de mechanistische basis is van veel geneesmiddel-geneesmiddelinteracties en van farmacogenetische verschillen in respons (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Variatie in hepathisch geneesmiddelmetabolisme helpt verklaren waarom standaard blootstellingen aan geneesmiddelen tussen individuen verschillen en waarom sommige combinaties van geneesmiddelen interageren. Inzicht in welke enzymen een geneesmiddel metaboliseren, vormt de basis voor farmacogenomica en interactievoorspelling. Dit artikel beschrijft de onderliggende fysiologie en is geen bron van doseringsaanbevelingen of geïndividualiseerd voorschrijfadvies.

Evidence & guidelines

De biochemie en klinische implicaties van hepathisch geneesmiddelmetabolisme worden beschreven in standaard farmacologiereviews (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), met CYP-nomenclatuur gestandaardiseerd door Nelson en collega's (2004) en het farmacogenomische raamwerk gearticuleerd door Evans en Relling (1999).

History

Het cytochroom P450-pigment werd geïdentificeerd in de late jaren 1950 en 1960 en werd geleidelijk opgelost in een grote gen-superfamilie, met een gestandaardiseerde nomenclatuur geconsolideerd door Nelson en collega's (2004). De erkenning dat polymorfismen in deze enzymen ten grondslag liggen aan variabele reacties op geneesmiddelen, gaf aanleiding tot het veld van de farmacogenetica en, later, farmacogenomica (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Wat is het verschil tussen Fase I en Fase II metabolisme?

Fase I-reacties (voornamelijk door cytochroom P450 gekatalyseerde oxidatie) introduceren of blootleggen een reactieve chemische groep, terwijl Fase II-reacties een wateroplosbaar molecuul (zoals glucuronzuur of sulfaat) aanhechten zodat de verbinding kan worden uitgescheiden.

Waarom reageren mensen anders op hetzelfde geneesmiddel?

Geërfde verschillen in geneesmiddelmetaboliserende enzymen, plus inductie of remming van die enzymen door andere geneesmiddelen en voedingsmiddelen, veranderen hoe snel een geneesmiddel wordt geklaard, wat resulteert in verschillende bloedspiegels bij dezelfde dosis.