Alkyleringsmiddelen: mechanismen en klassen

Alkyleringsmiddelen zijn cytotoxische geneesmiddelen die inwerken door covalent alkylgroepen over te dragen op DNA, waardoor adducten en kruisverbindingen ontstaan die de replicatie blokkeren en de cel uiteindelijk doden. Ze omvatten de stikstofmosterdverbindingen, nitrosoureumverbindingen, alkylsulfonaten, triazenen en de platinumcoördinatieverbindingen (die op een vergelijkbare wijze als alkyleringsmiddelen DNA-adducten vormen); ze zijn grotendeels actief ongeacht de celcyclusfase.

Definition

Een alkyleringsmiddel is een reactieve verbinding die een alkylgroep doneert aan nucleofiele atomen op DNA-basen — met name de N7-positie van guanine — waardoor adducten en, voor bifunctionele middelen, interstrand- of intrastrandkruisverbindingen ontstaan die DNA-replicatie en transcriptie belemmeren.

Scope

Dit lemma behandelt de chemie van DNA-alkylering, het onderscheid tussen mono- en bifunctionele middelen, de voornaamste structurele klassen en de algemene principes van resistentie. Het betreft een farmacologisch referentiethema en behandelt niet de selectie, dosering of toediening van een specifiek middel.

Core questions

• Welke atomen op DNA zijn de voornaamste doelwitten van alkylering?
• Hoe verschillen mono- en bifunctionele alkyleringsmiddelen in hun effecten?
• Welke structurele klassen worden onder alkyleringsmiddelen gegroepeerd?
• Waarom worden deze middelen als celcyclusonspecifiek beschouwd?
• Welke mechanismen stellen cellen in staat alkyleringsmiddelen te weerstaan?

Key concepts

• DNA-alkylering op guanine-N7
• Interstrand- en intrastrandkruisverbindingen
• Monofunctionele versus bifunctionele middelen
• Stikstofmosterdverbindingen
• Nitrosoureumverbindingen
• Platinumcoördinatieverbindingen
• DNA-herstelgemedieerde resistentie

Mechanisms

Alkyleringsmiddelen genereren, of zijn zelf, elektrofiele species die covalent binden aan nucleofiele plaatsen in DNA. Het meest reactieve doelwit is de N7-positie van guanine, hoewel ook andere basposities en het fosfaatskelet kunnen worden gemodificeerd. Monofunctionele middelen vormen enkelvoudige adducten, terwijl bifunctionele middelen twee reactieve groepen bezitten en twee basen kunnen overbruggen, waardoor interstrand- of intrastrandkruisverbindingen ontstaan die de strengscheiding tijdens replicatie fysiek blokkeren. De resulterende schade stopt replicatievorken en triggert, indien onhersteld, celdood. Omdat de chemische reactie geen actieve DNA-synthese vereist, zijn alkyleringsmiddelen actief in cellen gedurende de gehele celcyclus, waardoor ze breed celcyclusonspecifiek zijn. Resistentie ontstaat doorgaans door versterkt DNA-herstel, verhoogde intracellulaire thiolverbindingen die reactieve species opruimen, en verminderde geneesmiddelopname (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Alkyleringsmiddelen vormen kerncomponenten van vele klassieke chemotherapieregimes; hun gedeeld mechanisme verklaart kenmerkende toxiciteiten voor prolifererende weefsels, evenals het reeds lang erkende risico op secundaire maligniteit door DNA-schade. Dit lemma biedt de mechanistische achtergrond die nodig is voor het beoordelen van oncologische farmacologie; het bevat geen behandelaanbevelingen.

Evidence & guidelines

De mechanismen van DNA-alkylering en de classificatie van deze middelen zijn gevestigde leerboekfarmacologie, beschreven in standaardreferenties zoals Goodman & Gilman. Mechanistische overzichten van DNA-beschadigende chemotherapie plaatsen alkyleringsmiddelen in het bredere landschap van middelen die DNA-integriteit en -topologie als doelwit hebben (Chabner & Roberts, 2005; Nitiss, 2009).

History

Het klinische gebruik van alkyleringsmiddelen vloeide voort uit observaties tijdens de wereldoorlogen dat mosterdgas ernstige beenmergsuppressie veroorzaakte. Dit leidde tot de eerste klinische proeven met stikstofmosterd bij lymfoom in de jaren 1940, waarmee alkylerende chemie werd gevestigd als een doelgerichte antikankerstrategie en de verdere ontwikkeling van nitrosoureumverbindingen, platinumverbindingen en andere klassen werd ingezet (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Wat is de belangrijkste plaats op DNA waarop alkyleringsmiddelen aangrijpen?

De N7-positie van guanine is het voornaamste doelwit; modificatie aldaar, met name de kruisverbindingen gevormd door bifunctionele middelen, staat centraal in het cytotoxische effect.

Waarom worden alkyleringsmiddelen celcyclusonspecifiek genoemd?

Hun chemische reactie met DNA vereist niet dat de cel actief DNA synthetiseert, waardoor zij cellen in elke fase van de celcyclus kunnen beschadigen — anders dan middelen die uitsluitend actief zijn tijdens de S-fase.