Antimetabolieten: Purine- en Pyrimidine-analogen

Purine- en pyrimidine-antimetabolieten zijn antikankermiddelen die zijn opgebouwd om de natuurlijke basen en nucleosiden van DNA en RNA na te bootsen. Door deze bouwstenen te imiteren, remmen ze de enzymen van de nucleotidensynthese of worden ze opgenomen in nucleïnezuren als defecte substraten, waardoor de celdeling wordt stopgezet. Het zijn klassieke S-fasereactieve middelen, die hun grootste effect uitoefenen op cellen die actief DNA synthetiseren.

Definition

Purine- en pyrimidine-antimetabolieten zijn structurele analogen van de natuurlijke nucleobasen of nucleosiden die competitief enzymen in de nucleotidenbiosynthese remmen of verkeerd worden ingebouwd in DNA of RNA, waardoor de synthese en functie van nucleïnezuren wordt verstoord.

Scope

Dit artikel behandelt de twee belangrijkste families van nucleobase-antimetabolieten, pyrimidine-analogen en purine-analogen, hun algemene mechanismen van competitieve inhibitie en frauduleuze incorporatie, en hun karakteristieke celcyclusafhankelijkheid. Het is een farmacologisch referentietopic en behandelt geen dosering, selectie of toediening van specifieke geneesmiddelen.

Core questions

• Hoe interfereert een base- of nucleoside-analoog met de synthese van nucleïnezuren?
• Wat onderscheidt pyrimidine-analogen mechanistisch van purine-analogen?
• Waarom zijn deze middelen het meest actief tijdens de S-fase?
• Hoe veroorzaakt frauduleuze incorporatie in DNA of RNA cytotoxiciteit?
• Welke algemene mechanismen liggen ten grondslag aan resistentie tegen antimetabolieten?

Key concepts

• Competitieve enzymremming
• Frauduleuze incorporatie in DNA of RNA
• Pyrimidine-analogen
• Purine-analogen
• Thymidylaatsynthaseremming
• S-fasespecificiteit
• Prodrug-activering

Mechanisms

Antimetabolieten werken door zich voor te doen als fysiologische metabolieten. Pyrimidine-analogen zoals fluoropyrimidines worden intracellulair omgezet in actieve nucleotiden die thymidylaatsynthase remmen, waardoor de cel wordt ontdenkt van thymidylaat dat nodig is voor DNA-synthese, en kunnen ook worden opgenomen in RNA en DNA om hun functie te verstoren. Purine-analogen worden op vergelijkbare wijze geactiveerd tot nucleotiden die de purinebiosynthese remmen of worden opgenomen in nucleïnezuren als defecte substraten. Omdat deze effecten samenkomen bij DNA-replicatie, zijn de middelen het meest dodelijk voor cellen in de S-fase, waardoor ze celcyclus-specifiek zijn. Cytotoxiciteit vloeit voort uit zowel de uitputting van essentiële nucleotiden als de structurele corruptie van nieuw gemaakte DNA en RNA. Resistentie kan zich ontwikkelen door veranderde medicijnactivering of -afbraak, veranderingen in de niveaus van doelenzymen en uitgebreide nucleotidenpools die de analoog verdunnen (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Antimetabolieten zijn hoekstenen van de behandeling voor een reeks solide tumoren en leukemieën en maken deel uit van vele combinatiebehandelingen, en hun S-fasetafhankelijkheid bepaalt hoe schema's worden bedacht. Dit onderwerp legt het farmacologische mechanisme van de klasse uit voor educatieve beoordeling en vormt geen behandelingsrichtlijn.

Evidence & guidelines

De mechanismen van nucleobase-antimetabolieten zijn goed gekarakteriseerde leerboekfarmacologie, gedetailleerd in referenties zoals Goodman & Gilman en in gerichte mechanistische reviews. De review van fluoropyrimidines door Longley en collega's is een veel geciteerd verslag van hoe een pyrimidine-analoog thymidylaatsynthase remt en wordt opgenomen in nucleïnezuren (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).

History

Antimetabolietchemotherapie begon met de erkenning in het midden van de twintigste eeuw dat analogen van natuurlijke metabolieten delende cellen konden uithongeren van essentiële bouwstenen. Purine-analogen ontwikkeld door George Hitchings en Gertrude Elion en het latere ontwerp van fluoropyrimidines breidden de strategie uit naar leukemieën en solide tumoren, en vestigden de klasse naast de alkylerende middelen als een pijler van cytotoxische therapie (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Waarom zijn antimetabolieten het meest effectief tegen cellen in de S-fase?

Omdat ze de synthese of getrouwheid van DNA verstoren, hebben ze hun grootste effect wanneer de cel actief zijn DNA repliceert tijdens de S-fase, wat hen celcyclus-specifieke middelen maakt.

Wat betekent frauduleuze incorporatie?

Het verwijst naar een analoog die wordt aangezien voor een normale base of nucleotide en wordt ingebouwd in DNA of RNA, waar de abnormale structuur de functie en stabiliteit van het nucleïnezuur verstoort.