약물유전체 대립유전자 내 집단 간 변이

약물의 흡수, 대사, 수송 및 반응 방식에 영향을 미치는 유전자의 변이형인 약물유전체 대립유전자는 인간 집단마다 현저히 다른 빈도로 나타납니다. 한 집단에서 흔한 스타 대립유전자가 다른 집단에서는 드물거나 없을 수 있으므로, 특정 약물유전체 변이의 임상적 관련성은 해당 변이가 고려되는 집단에 따라 달라집니다.

Definition

약물 약동학 및 약력학에 영향을 미치는 유전자의 대립유전자 변이가 인간 집단에 걸쳐 차등적으로 분포하는 현상으로, 일반적으로 스타(*) 대립유전자 명명법과 집단 대립유전자 빈도를 사용하여 설명됩니다.

Scope

이 주제는 약물유전자 대립유전자 빈도가 집단마다 어떻게 그리고 왜 다른지, 이러한 변이를 기록하는 주요 목록과 시퀀싱 프로젝트, 그리고 어떤 변이가 어디에서 중요한지에 대한 결과를 설명합니다. 이는 변이의 기술적 유전학에 중점을 두며, 검사 또는 처방에 대한 지침은 아닙니다.

Core questions

• 어떤 약물유전자가 집단 간에 가장 큰 빈도 차이를 보이는가?
• 스타 대립유전자와 그 기능적 범주는 전 세계적으로 어떻게 분포하는가?
• 어떤 데이터 소스가 약물유전자 대립유전자 빈도를 기록하는가?
• 대립유전자 빈도가 왜 다른가? 어떤 진화 과정이 이러한 패턴을 유도하는가?
• 집단 변이가 검사 패널에 포함되어야 할 대립유전자에 어떻게 영향을 미치는가?

Key concepts

• 스타(*) 대립유전자 명명법
• 대립유전자 빈도
• 사이토크롬 P450 (예: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9) 변이
• 기능적 대립유전자 범주 (기능 없음, 기능 감소, 정상, 기능 증가)
• 유전적 부동, 선택, 그리고 이동
• 희귀 및 집단 특이적 변이
• 참조 데이터베이스 (1000 Genomes, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

변이는 약물유전자에서 돌연변이가 발생한 후 유전적 부동(genetic drift), 자연 선택, 그리고 인류 이동의 병목 현상(bottlenecks)과 확장(expansions)을 통해 세대에 걸쳐 빈도가 변화하면서 발생합니다. 중립 변이의 전 세계적 패턴을 생성한 것과 동일한 과정이 기능적 약물유전체 대립유전자를 불균등하게 분포시켰습니다. 집단 규모 시퀀싱의 메타 분석에 따르면, 임상적으로 사용되는 약물의 상당 부분을 대사하는 사이토크롬 P450 유전자의 경우, 예상되는 대사 표현형 분포가 집단 간에 상당히 다르며, 이는 부분적으로는 흔한 변이에 의해, 부분적으로는 표준 유전자형 분석 패널이 포착하지 못할 수 있는 희귀하고 집단 특이적인 변이의 풍부함에 의해 좌우됩니다. 가장 큰 유전적 다양성을 유지하고 있는 아프리카 집단은 다른 곳에서는 흔하지 않거나 관찰되지 않는 많은 변이를 가지고 있으므로, 주로 유럽 데이터를 기반으로 구축된 패널은 그들의 약물유전체 변이를 체계적으로 과소평가합니다.

Clinical relevance

약물유전체 검사 또는 지침이 환자에게 잘 적용되는지 여부는 해당 환자 집단에 널리 퍼져 있는 대립유전자를 얼마나 완벽하게 포착하는지에 달려 있습니다. 이 항목은 그러한 의존성의 기술적 근거를 설명하며, 어떤 검사를 지시하거나 결과에 따라 어떻게 행동해야 하는지에 대한 권고는 아니며, 이는 검증된 임상 지침과 자격을 갖춘 임상의의 문제입니다.

Epidemiology

1000 Genomes Project와 같은 목록 및 대규모 엑솜 및 게놈 통합 데이터는 많은 약물유전자의 대립유전자 빈도가 대륙 및 지역 집단에 걸쳐 여러 배 차이가 나며, 기능적 약물유전체 변이의 상당 부분이 연구가 부족한 집단에 집중된 희귀 변이로 구성되어 있음을 보여줍니다.

History

약물유전학은 20세기 중반 약물 대사의 유전적 차이에 대한 관찰로 시작되었으며, 이후 스타 대립유전자 명명법이 변이 명명 방식을 표준화했습니다. 2010년대에 1000 Genomes Project 및 대규모 엑솜 통합과 같은 집단 규모 시퀀싱의 등장은 전 세계 약물유전자 대립유전자 빈도를 정량화할 수 있게 했으며, Zhou 등(2017)과 같은 메타 분석은 사이토크롬 P450 대립유전자의 전 세계적 분포를 매핑하여 흔한 변이의 차이와 희귀 변이의 큰 저장고를 모두 강조했습니다.

Debates

희귀하고 새로운 약물유전체 변이를 어떻게 다루어야 하는가?

많은 기능적 변이는 희귀하고 집단 특이적이며, 고정된 유전자형 분석 패널의 범위를 벗어납니다. 이들의 효과를 계산적으로 예측할지, 포괄적으로 시퀀싱할지, 아니면 패널을 확장할지는 미해결된 방법론적 문제입니다.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

스타(*) 대립유전자란 무엇인가요?

스타 대립유전자 명명법은 약물유전자(예: CYP2D6*4)의 변이형을 명명하기 위한 표준화된 시스템으로, 각각 특정 서열 변이에 의해 정의되고 기능적 범주가 할당됩니다. 이 대립유전자의 빈도는 집단마다 다릅니다.

희귀 변이가 특히 문제가 되는 이유는 무엇인가요?

기능적 약물유전체 변이의 상당 부분은 희귀하고 종종 집단 특이적인 변이로 구성됩니다. 잘 연구된 집단에서 설계된 고정된 유전자형 분석 패널은 이를 놓칠 수 있으며, 이는 과소 대표되는 집단의 변이를 과소평가하게 만듭니다.