약물유전체학에서의 혈통, 다양성, 그리고 건강 형평성
이 분야는 인간의 유전적 다양성, 혈통, 그리고 구조적 불평등이 유전적 변이가 약물 반응에 미치는 영향을 연구하는 약물유전체학을 어떻게 형성하는지 탐구합니다. 약물 대사, 운반 및 표적에 영향을 미치는 약물유전학적 변이의 빈도가 인구 집단마다 다르며, 대부분의 유전체 연구가 유럽계 혈통을 가진 사람들을 대상으로 수행되었기 때문에, 증거 기반이 불균형하여 정밀 의학의 혜택을 누가 받는지에 대한 의문을 제기합니다.
Definition
인구 유전적 변이, 혈통, 그리고 건강의 사회적 및 구조적 결정 요인들이 함께 약물유전체학 지식의 생성, 타당성, 그리고 공평한 적용을 어떻게 형성하는지 연구하는 학문.
Scope
이 분야는 네 가지 연관된 주제에 대해 독자들에게 안내합니다: 약물유전학적 대립유전자 빈도가 인구 집단에 따라 어떻게 다른지; 혈통이 약물 반응 예측에 어떻게 사용되거나 사용되지 않는지; 연구 데이터의 대표성 편향이 일반화 가능성을 어떻게 제한하는지; 그리고 구현을 어떻게 더 공평하게 만들 수 있는지. 또한 인종 및 민족과 같은 사회적 범주를 유전적 혈통과 구별합니다. 이것은 개념적이고 참조적인 개요이며, 임상 지침은 아닙니다.
Sub-topics
Core questions
- 임상적으로 관련 있는 약물유전학적 대립유전자 빈도는 인간 집단마다 어떻게 다른가?
- 약물 반응 예측을 위해 직접 측정된 유전자형 외에 유전적 혈통이 정보를 추가하는 경우는 언제인가?
- 유럽계 혈통 참가자의 과도한 대표성이 약물유전체학적 증거에 어떻게 편향을 주는가?
- 인종과 민족의 사회적 범주가 유전적 혈통과 구별되는 점은 무엇이며, 이 구별이 왜 중요한가?
- 약물유전체학적 검사 및 구현은 건강 불균형을 확대하는 대신 줄이도록 어떻게 설계될 수 있는가?
Key concepts
- 약물유전학적 대립유전자 빈도 변이
- 유전적 혈통 대 인종 및 민족
- 유전체 데이터베이스의 대표성 편향
- 인구 집단 간 유전적 예측 변수의 전이성(이동성)
- 건강 형평성 및 구조적 결정 요인
- 다양한 참조 패널
- 별표(*) 대립유전자 명명법 및 인구 집단 적용 범위
Mechanisms
약물유전학적 변이(예: 많은 약물을 대사하는 사이토크롬 P450 유전자 내 변이)는 돌연변이, 선택, 유전적 부동(drift), 이주를 통해 발생하여 다양한 조상 인구 집단에서 다른 빈도로 분포하게 되었습니다. 결과적으로 한 인구 집단에서 흔한 변이가 다른 인구 집단에서는 드물거나 없을 수 있으며, 한 인구 집단에 최적화된 검사 패널은 다른 인구 집단에서 기능적으로 중요한 대립유전자를 놓칠 수 있습니다. 유전적 혈통은 이러한 기저의 대립유전자 빈도 구조에 대한 대리 지표 역할을 할 수 있지만, 이는 거친 지표입니다. 직접 측정된 유전자형이 가능하다면 더 유익합니다. 발견 코호트, 참조 데이터베이스 및 검증 연구가 유럽계 혈통 참가자들로부터 불균형적으로 데이터를 얻을 때 대표성 편향이 발생하며, 이로 인해 대립유전자 기능 주석 및 예측 모델이 주로 해당 그룹에 맞춰 조정되고 다른 인구 집단에서는 제대로 적용되지 않습니다.
Clinical relevance
혈통과 다양성을 이해하는 것은 약물유전체학적 증거가 특정 환자 집단에 적용되는지 평가하고 현재 지식이 불완전할 수 있는 부분을 예측하는 데 중요합니다. 이 항목은 증거 기반이 어떻게 형성되고 그 격차가 어디에 있는지 설명하며, 검증된 임상 지침과 자격을 갖춘 전문가의 진료에 속하는 용량, 검사 또는 치료 권장 사항을 제공하지 않습니다.
Epidemiology
게놈 전체 연관성 연구 및 약물유전체학 연구에 대한 반복적인 감사 결과, 유럽계 혈통 참가자들이 세계 인구에서 차지하는 비율에 비해 과도하게 많이 대표되는 반면, 아프리카계, 아메리카 원주민, 그리고 많은 아시아계 및 혼합 인구 집단은 과소 대표되는 것으로 나타났습니다. 이러한 편향은 약물유전체학 데이터베이스와 예측 모델이 검증된 인구 집단으로 전파됩니다.
History
초기 약물유전학은 20세기 중반에 약물 대사의 인구 집단 간 차이를 주목했지만, 유전체 연구가 인류를 얼마나 불균등하게 표본화했는지에 대한 대규모 문서는 나중에 나왔습니다. Popejoy와 Fullerton (2016) 및 Sirugo와 동료들 (2019)의 논평은 이 분야의 다양성 부족에 대한 우려를 명확히 했고, Martin과 동료들 (2019)의 연구는 주로 유럽 코호트에서 구축된 예측 변수가 다른 인구 집단에서는 성능이 저하되고 잠재적으로 불균형을 확대할 수 있음을 보여주었습니다. 이와 병행하여 Borrell과 동료들 (2021)과 같은 학자들은 이 분야가 인종의 사회적 범주를 유전적 혈통과 분리하도록 촉구했습니다.
Debates
- 약물유전체학적 예측에 인종이나 민족이 사용되어야 하는가?
- 일부는 유전자형 분석이 불가능할 때 사회적 범주가 대립유전자 빈도에 대한 불완전한 대리 지표 역할을 할 수 있다고 주장하는 반면, 다른 이들은 이것이 사회적 구성과 생물학적 구성을 혼동하고 편향을 내재하며 직접적인 유전적 측정과 구조적 결정 요인에 대한 관심으로 대체되어야 한다고 경고합니다.
- 다양성 격차를 해소하는 가장 좋은 방법은 무엇인가?
- 접근 방식은 과소 대표된 인구 집단의 모집 확대 및 다양한 참조 패널 구축부터 예측 변수가 더 잘 전이되도록 분석 방법을 변경하는 것까지 다양하며, 우선순위, 자금 및 지역 사회 신뢰에 대한 논쟁이 있습니다.
Key figures
- Sarah Tishkoff
- Esteban Gonzalez Burchard
- Alicia R. Martin
- Stephanie M. Fullerton
- Charles Rotimi
Related topics
Seminal works
- popejoy-2016
- sirugo-2019
- martin-2019
- borrell-2021
Frequently asked questions
- 혈통이 약물 반응에 왜 중요한가?
- 신체가 약물을 처리하거나 반응하는 방식에 영향을 미치는 변이는 조상 인구 집단마다 다른 빈도로 발생하므로, 특정 약물유전학적 발견의 관련성은 인구 집단에 따라 다를 수 있습니다. 혈통은 이러한 기저 변이에 대한 거친 대리 지표이며, 측정된 유전자형이 더 정확합니다.
- 유전적 혈통은 인종과 같은가?
- 아닙니다. 유전적 혈통은 측정 가능한 공유된 혈통과 대립유전자 빈도 패턴을 설명하는 반면, 인종과 민족은 사회적 범주입니다. 이들은 상관관계가 있지만 동일하지 않으며, 이들을 상호 교환적으로 취급하면 편향이 발생할 수 있습니다.