약물 대사에서의 유전적 변이

약물 대사 효소의 유전적 변이(약물유전학의 주제)는 사람들이 동일한 약물을 처리하는 방식이 다른 이유를 상당 부분 설명합니다. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1과 같은 유전자의 유전적 다형성(polymorphism)은 개인을 저대사자(poor metaboliser), 중등도 대사자(intermediate metaboliser), 정상 대사자(extensive metaboliser), 또는 초고속 대사자(ultrarapid metaboliser)로 분류하여 활성 약물의 농도와 불충분한 효과 또는 독성 발생 가능성을 변화시킬 수 있습니다. 이러한 차이는 유전되며, 인구 집단에 따라 다르게 나타나고, 개인 맞춤 약물 치료를 위한 화학-유전학적 기반을 형성합니다.

Definition

약물 대사에서의 유전적 변이는 약물 대사 효소를 암호화하는 유전자에서 효소 활성을 변화시키는 유전적 차이(다형성)를 의미하며, 이는 개인을 대사 표현형으로 분류하고 약물 노출 및 반응의 가변성에 기여합니다.

Scope

이 주제는 대사 효소 유전자의 유전적 변이가 어떻게 뚜렷한 대사 표현형을 생성하는지, 관련된 주요 다형성 효소는 무엇인지, 그리고 이러한 변이가 약물유전학을 통해 어떻게 설명되고 적용되는지를 다룹니다. 약물 대사 내에서 유전적 변이를 화학적, 유전적, 약리학적 주제로 다루며, 임상적 투여 지침은 아닙니다.

Core questions

• 유전적 다형성이 약물 대사 효소 활성을 어떻게 변화시키는가?
• 대사 표현형(저대사자, 중등도 대사자, 정상 대사자, 초고속 대사자)은 무엇을 의미하는가?
• 어떤 효소들이 임상적으로 가장 중요한 다형성 표적인가?
• 대사 대립유전자 빈도가 인구 집단에 따라 다른 이유는 무엇인가?
• 약물유전학은 이러한 변이를 약물 사용 지식으로 어떻게 변환하는가?

Key concepts

• 약물유전학
• 유전적 다형성
• 대사 표현형 (PM, IM, EM, UM)
• 별표(*) 대립유전자 명명법
• 다형성 효소 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• 유전자 복제 수 및 중복
• 유전자형-표현형 상관관계
• 인구 대립유전자 빈도 차이

Mechanisms

유전된 서열 차이(단일 염기 변이, 작은 삽입 또는 결실, 유전자 결실, 유전자 중복)는 대사 효소의 양 또는 촉매 활성을 변화시킵니다. 기능 상실 변이는 활성을 감소시키거나 없애 기질 약물이 축적되는 중등도 또는 저대사자를 생성하는 반면, 유전자 중복은 약물을 평소보다 빠르게 제거하는 초고속 대사자를 생성할 수 있습니다. 활성화가 필요한 전구약물(prodrug)의 경우, 그 관계는 반대입니다. 변이 대립유전자(variant allele)는 별표(*) 명명법으로 분류되며, 유전된 두 대립유전자의 조합은 대사 표현형을 예측합니다. 이러한 대립유전자들이 인구 집단에 따라 다르게 발생하고 확산되었기 때문에, 그 빈도(따라서 일반적인 대사자 분포)는 조상 집단(ancestry group)에 따라 다릅니다.

Clinical relevance

대사에서의 유전적 변이는 약물에 대한 표준 노출이 빠른 대사자에게는 너무 적은 효과를, 저대사자에게는 과도한 노출과 부작용을 유발할 수 있는 이유를 설명하는 데 도움이 되며, 약물유전학적 검사 및 투여 프레임워크의 기초가 됩니다. 이 항목은 참조 지식으로서 기본적인 유전학과 화학을 설명합니다. 변이가 약물 처리에 어떻게 영향을 미치는지 설명하며, 개별화된 검사 또는 투여 권장 사항의 출처는 아닙니다.

Epidemiology

주요 다형성 대사 효소의 대립유전자 빈도는 인구 집단에 따라 상당히 다릅니다. 대규모 시퀀싱 조사는 사이토크롬 P450 변이 대립유전자의 분포, 따라서 저대사자 및 초고속 대사자 표현형의 분포가 전 세계 지역에 걸쳐 현저하게 다르다는 것을 보여줍니다. 이는 대사자 상태를 단일 전역 수치로 가정할 수 없는 이유 중 하나입니다.

Evidence & guidelines

증거는 유전자형-표현형 연관성 연구, 인구 시퀀싱 조사, 임상 약동학 연구에서 나오며, 임상 약물유전학 구현 컨소시엄(CPIC) 및 네덜란드 약물유전학 워킹 그룹과 같은 약물유전학 자원 및 투여 프레임워크로 종합됩니다. 이러한 지침은 유전자형을 임상의를 위한 처방 지침으로 변환합니다. 여기의 주제 항목은 프로토콜이라기보다는 교육적 개요입니다.

History

약물유전학은 1950년대에 약물 처리의 유전적 차이(예: 이소니아지드 아세틸화의 가변성 및 숙시닐콜린에 대한 장기 반응)에 대한 관찰에서 시작되었으며, 이는 대사의 '선천적 오류'가 약물 반응을 형성한다는 개념으로 이어졌습니다. 1970년대 후반 데브리소퀸/스파르테인(CYP2D6) 다형성의 발견과 이후 다형성 효소 유전자의 분자적 특성 규명은 이 분야를 명확한 화학-유전학 과학으로 발전시켰고, 나중에 게놈 전체 약물유전체학으로 확장되었습니다.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

‘저대사자’란 무엇인가?

저대사자는 대사 효소의 기능 감소 또는 기능 상실 대립유전자 두 개를 물려받아 기질 약물을 느리게 분해하므로 약물 수치가 높아지는 경향이 있습니다. 활성화가 필요한 전구약물의 경우, 동일한 상태가 오히려 활성 약물 수치를 감소시킬 수 있습니다.

대사자 상태가 인구 집단에 따라 다른 이유는 무엇인가?

효소 활성을 결정하는 변이 대립유전자는 인류 역사 동안 다르게 발생하고 확산되었기 때문에, 인구 규모 시퀀싱 조사에서 나타난 바와 같이 그 빈도(및 결과적인 대사자 분포)는 조상 집단에 따라 다릅니다.