유전적 다형성과 약물 반응

유전적 다형성은 인구 집단에서 상당한 빈도로 발생하는 DNA 서열의 흔한 유전적 변이입니다. 이러한 변이가 약물의 처리 방식이나 작용 방식에 영향을 미치는 유전자 내에 있을 경우, 약물 반응에 측정 가능하며 때로는 큰 차이를 유발할 수 있습니다. 이는 효능 상실에서부터 독성 위험 증가에 이르기까지 다양합니다. 이 주제는 다형성이 가변적인 약물 반응으로 어떻게 이어지는지, 그리고 이것이 약물유전체학의 핵심인 이유를 다룹니다.

Definition

유전적 다형성은 인구의 정의된 소수 부분 이상에서 발생하는 DNA 서열 변이입니다. 약리학에서는 약물의 처리 또는 분자 표적을 조절하는 유전자의 기능이나 발현을 변경하여 약물 반응을 변화시킬 때 관련성이 있습니다.

Scope

이 항목은 유전적 다형성의 본질(단일 염기 다형성, 삽입 및 결실, 유전자 복제수 변이 포함), 약물 약동학에 영향을 미치는 변이와 약력학에 영향을 미치는 변이의 구분, 그리고 유전자형이 예측된 반응 표현형으로 해석되는 방식을 다룹니다. 이는 임상 지침이 아닌 방법론적, 개념적 참고 자료입니다.

Core questions

• 어떤 종류의 유전적 변이가 약물 반응을 변화시키는가?
• 대사 효소, 수송체 또는 약물 표적의 변이가 관찰된 효과를 어떻게 변화시키는가?
• 동일한 변이가 다른 약물에 대해 왜 다른 결과를 초래하는가?
• 유전자형은 예측된 반응 표현형으로 어떻게 변환되는가?

Key concepts

• 단일 염기 다형성 (SNP)
• 유전자 복제수 변이
• 대립유전자 및 일배체형
• 별표 (*) 대립유전자 명명법
• 유전자형-표현형 예측
• 약동학적 대 약력학적 변이
• 소수 대립유전자 빈도 및 집단 변이

Mechanisms

다형성은 여러 경로를 통해 약물 반응을 변화시킬 수 있습니다. 대사 효소 또는 수송체를 암호화하는 유전자의 변이는 약물 청소율 또는 흡수율을 변경하여 전신 및 조직 농도를 변화시킵니다(약동학적 효과). 약물 표적 또는 하위 이펙터를 암호화하는 유전자의 변이는 주어진 농도에서 생성되는 반응을 변화시킵니다(약력학적 효과). 일부 변이는 면역 인식을 변경하고 과민 반응에 대한 소인을 유발합니다. 기능적 대립유전자는 일반적으로 별표 대립유전자 명명법(star-allele nomenclature)을 사용하여 분류되며, 예측된 표현형(예: 감소되거나 향상된 대사 능력)으로 변환되는 이배체형(diplotypes)으로 결합됩니다. 이는 다시 효능 및 독성에 대한 기대를 알려줍니다(Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

흔한 다형성이 약물 반응을 변화시킬 수 있다는 인지는 예상치 못한 무반응 또는 부작용을 설명하는 데 도움이 되며, 임상 약리학에서 유전자형을 고려한 평가를 촉진합니다. 이는 변이가 반응과 어떻게 관련되는지를 설명하는 참고 자료이며, 개별 환자에 대한 검사 또는 투여를 지시하지 않습니다.

Epidemiology

기능적으로 관련 있는 약물유전학적 다형성은 널리 퍼져 있으며, 대부분의 사람들은 여러 개를 가지고 있습니다. 대립유전자 빈도는 조상 집단(ancestral populations)에 따라 현저히 다르므로, 특정 변이의 임상적 중요성 및 비정형 반응을 보일 것으로 예측되는 사람들의 비율은 고려되는 집단에 따라 달라집니다(Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Evidence & guidelines

Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) 및 Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)을 포함한 큐레이션된 자료원 및 컨소시엄은 특정 다형성과 약물 반응을 연결하는 증거를 수집하고 등급을 매기며, 어떤 유전자-약물 쌍이 임상적으로 실행 가능한 것으로 간주되는지 정의합니다(Evans & McLeod, 2003).

History

유전된 변이가 약물 반응을 조절한다는 인식은 분자 생물학보다 앞서지만, 다형성의 체계적인 분류는 DNA 시퀀싱과 인간 게놈 프로젝트를 통해 가속화되었습니다. Evans와 Relling의 1999년 종합 연구는 개별 약물유전학적 관찰을 가변적인 약물 반응에 대한 게놈 전체의 기전적 설명의 일부로 재구성했습니다.

Debates

약물 반응의 단일 변이 대 다유전자 예측

많은 약물유전학은 개별적인 고영향 변이에 기반하지만, 많은 약물 반응은 작은 효과를 가진 여러 변이에 의해 영향을 받으며, 다유전자 점수가 단일 실행 가능한 변수를 넘어 임상적 가치를 얼마나 추가하는지는 아직 불확실합니다.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

DNA 변이가 돌연변이가 아닌 다형성으로 간주되는 이유는 무엇인가?

관례적으로, 변이는 정의된 소수 대립유전자 빈도 이상으로 인구에서 발생할 때 다형성이라고 불립니다. 더 희귀한 변이는 종종 돌연변이라고 불리지만, 그 경계는 생물학적이라기보다는 관례의 문제입니다.

약물유전학적 변이를 가지고 있다고 해서 항상 약물에 대한 반응이 변하는가?

아닙니다. 변이는 해당 유전자의 처리 또는 작용에 의존하는 약물에만 중요하며, 그 효과는 용량, 다른 약물, 장기 기능 및 추가 유전적 요인에 의해 변경될 수도 있습니다.