약물 표적의 유전적 변이

약물은 수용체, 효소, 이온 채널 및 수송체와 같은 분자 표적에 결합하여 작용하며, 이러한 표적을 암호화하는 유전자의 유전적 변이는 주어진 농도에서 약물의 작용 강도를 변화시킬 수 있습니다. 약물 표적에 도달하는 약물의 양에 주로 영향을 미치는 대사 효소의 변이와 달리, 표적 유전자 변이는 약력학적 반응 자체에 영향을 미칩니다. 이 주제는 약물 작용 부위의 변이가 효능의 차이에 어떻게 기여하는지 다룹니다.

Definition

약물 표적의 유전적 변이는 약물의 분자 표적 또는 그 직하류의 신호 전달 구성 요소를 암호화하는 유전자의 유전적 DNA 변이로, 주어진 약물 농도에서 약물의 생물학적 효과(약력학적 효과)의 크기나 특성을 변화시킵니다.

Scope

이 주제는 약물이 작용하는 단백질과 그 직하류 경로의 유전적 변이, 약력학적 변이와 약동학적 변이의 구별, 그리고 약물 민감도를 변화시키는 표적 유전자의 변이 사례를 다룹니다. 이는 표적 관련 변이의 메커니즘에 대한 참고 자료이며, 약물별 용량 권장 사항을 제공하지는 않습니다.

Core questions

• 약물 표적의 유전적 변이가 해당 약물에 대한 반응을 어떻게 변화시키는가?
• 표적(약력학적) 변이가 대사 효소(약동학적) 변이와 어떻게 다른가?
• 수용체, 효소, 채널 등 어떤 종류의 표적이 기능적으로 중요한 변이에 영향을 받는가?
• 동일한 약물 노출을 가진 두 사람이 여전히 다르게 반응하는 이유는 무엇인가?

Key concepts

• 약력학적 변이 대 약동학적 변이
• 수용체, 효소, 이온 채널 및 수송체 표적
• 표적 민감도 및 약물 효능
• 하류 신호 전달 경로 변이
• 체세포 대 생식세포 표적 변이
• 농도-효과 관계

Mechanisms

표적 유전자의 변이는 발현되는 표적 단백질의 양, 약물에 대한 친화도, 또는 표적 결합이 하류 효과를 생성하는 효율성을 변화시킬 수 있습니다. 고전적인 예시는 비타민 K 에폭사이드 환원효소 유전자(vitamin K epoxide reductase gene)의 변이로, 약물의 표적 효소 발현을 변화시켜 와파린(warfarin)에 대한 민감도를 변경합니다. 이 경우 약물 농도가 동일하더라도 반응이 달라지므로 약력학적 효과로 분류됩니다. 변이는 생식세포계(유전되어 모든 세포에 존재)일 수도 있고, 종양학에서는 체세포(종양 조직에서 후천적으로 발생)일 수도 있으며, 표적 자체 또는 표적이 작용하는 신호 전달 네트워크에 존재할 수 있습니다.

Clinical relevance

표적 유전자 변이는 일부 환자가 예상 약물 수준에 도달했음에도 불구하고 약물에 대한 반응이 좋지 않거나 비정상적인 이유를 설명하는 데 도움이 되며, 대사 바이오마커와 함께 약력학적 바이오마커를 연구하는 근거의 일부입니다. 이 주제는 참고 자료로서 표적 관련 변이의 메커니즘을 설명하며, 자격을 갖춘 임상의가 적용하는 검증된 임상 지침에 속하는 처방 지침을 구성하지 않습니다.

Epidemiology

와파린 민감도에 영향을 미치는 것과 같은 기능적으로 관련 있는 표적 유전자 변이는 조상 집단 간에 다른 빈도로 발생하며, 대사 효소 변이에서 보이는 것과 유사하게 약물 반응의 인구 수준 차이에 기여합니다.

History

인간 게놈 프로젝트(Human Genome Project) 이후 유전자형 분석이 발전함에 따라, 관심은 대사 효소에서 약물 작용의 표적으로 확대되었습니다. 2005년 Rieder와 동료들이 와파린 표적 유전자 VKORC1의 변이가 용량 가변성의 상당 부분을 설명한다는 것을 입증한 것은 약력학적, 표적 기반 유전적 변이가 약물 반응에 대한 독특하고 임상적으로 의미 있는 기여자임을 확립하는 데 중요한 이정표였습니다.

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

약물 표적 변이는 약물 대사 변이와 어떻게 다른가요?

약물 대사 변이는 활성 약물의 양을 변화시키는 반면(약동학적 효과), 약물 표적 변이는 주어진 양의 약물에 대한 신체 반응 방식을 변화시킵니다(약력학적 효과). 둘 다 전반적인 반응을 변경할 수 있습니다.

약물 표적의 유전적 변이는 항상 유전되는 것인가요?

항상 그런 것은 아닙니다. 암 약리학에서는 관련 표적 변이가 종종 체세포성(somatic)으로, 유전되는 것이 아니라 종양 세포에서 발생하는 반면, 여기서 논의되는 생식세포계(germline) 표적 변이는 출생 시부터 개인의 모든 세포에 존재합니다.