유전적 다형성과 약물 대사

약물 대사 효소의 유전적 다형성은 신체가 약물을 처리하는 방식의 변동성을 설명하는 가장 잘 특성화된 원인 중 하나입니다. 사이토크롬 P450 계열, 티오퓨린 S-메틸트랜스퍼라제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제와 같은 유전자의 일반적인 유전 변이는 기질 약물의 대사를 가속화하거나, 늦추거나, 또는 완전히 없애서 순환하는 활성 화합물의 양을 변화시킬 수 있습니다. 이 주제는 이러한 다형성이 어떻게 발생하며 약동학적 차이로 어떻게 이어지는지 다룹니다.

Definition

약물 대사의 유전적 다형성은 약물 대사 효소 유전자의 두 가지 이상의 유전적 변이 형태가 인구 내에서 상당한 빈도로 발생하며, 이 변이들이 효소의 양이나 기능을 변화시켜 기질 약물이 생체 변환되는 속도를 변경하는 현상을 의미합니다.

Scope

이 주제는 약물 대사를 조절하는 유전자의 유전적 다형성의 본질, 1상(산화) 및 2상(접합) 효소 간의 구별, 일반적인 변이의 기능적 결과, 그리고 동일한 유전자가 서로 다른 활성을 가진 많은 변이 대립유전자를 가질 수 있다는 원리를 다룹니다. 이는 참고 개념으로 구성되며 약물별 용량 지침은 포함하지 않습니다.

Core questions

• 약물 대사 효소 유전자의 어떤 유전 변이가 효소 활성을 변화시키며, 어떻게 변화시키나요?
• 1상 및 2상 대사 다형성은 약물 처리 방식에 어떤 차이를 보이나요?
• 대사 효소 활성의 변화가 약물 노출 변화로 어떻게 이어지나요?
• 동일한 효소 유전자가 왜 그렇게 많은 기능적으로 구별되는 대립유전자를 가지고 있나요?

Key concepts

• 1상(산화) 및 2상(접합) 대사
• 사이토크롬 P450 효소 계열 (예: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• 기능 상실 및 기능 획득 대립유전자
• 유전자 중복 및 복제 수 변이
• 기질, 프로드러그 및 활성 대사산물 관계
• 효소 활성: 없음에서 증가까지의 기울기
• 단일 유전자 내의 다중 변이 대립유전자

Mechanisms

대사 효소 유전자의 다형성은 여러 경로를 통해 작용합니다. 미스센스 변이(missense variants)는 효소 구조와 촉매 효율을 변경할 수 있습니다. 스플라이스 부위(splice-site), 프레임시프트(frameshift) 또는 넌센스 변이(nonsense variants)는 비기능성 단백질을 생성할 수 있습니다. 조절 또는 복제 수 변이(copy-number variants, 전체 유전자 중복 또는 결실 포함)는 생성되는 효소의 양을 늘리거나 줄일 수 있습니다. 많은 약물이 이러한 효소에 의해 활성화되거나 비활성화되기 때문에, 활성 감소는 모약물(parent drug)이 축적되도록 하거나 프로드러그(prodrug)가 활성 형태로 전환되는 것을 방해할 수 있으며, 활성 증가는 약물이 너무 빨리 제거되어 효과를 발휘하지 못하게 할 수 있습니다. 순 약동학적 효과는 약물 자체 또는 하류 대사산물이 활성 종인지 여부에 따라 달라집니다.

Clinical relevance

다형성 약물 대사는 관찰되는 약물 노출의 많은 차이의 근간을 이루며, 약물유전체학에서 대사 능력의 유전자형 기반 예측이 연구되는 주요 이유 중 하나입니다. 이 주제는 참고 자료로서 왜 개인마다 대사가 다른지 설명하며, 용량 지침의 출처는 아닙니다. 용량 지침은 자격을 갖춘 임상의가 환자의 전체 임상 상황을 고려하여 적용하는 검증된 임상 지침에서 나와야 합니다.

Epidemiology

기능적으로 중요한 대사 효소 변이는 흔하며, 그 빈도는 조상 인구 집단에 따라 상당히 다릅니다. 따라서 특정 효소에 대한 불량 대사자, 정상 대사자 또는 빠른 대사자의 비율은 인구 집단에 따라 달라집니다. 이러한 변이는 약물 노출 및 용량 관련 효과의 위험에 대한 인구 집단 간 차이에 기여합니다.

History

약물 대사가 유전된다는 인식은 20세기 중반 이소니아지드(isoniazid)의 느린 아세틸화 및 유전성 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제(thiopurine methyltransferase) 결핍에 대한 가족 연구에서 비롯되었습니다. 이후 사이토크롬 P450 유전자와 그 변이 대립유전자의 분자적 특성화는 이러한 임상적 관찰을 명확한 유전적 틀로 전환시켰으며, 에반스(Evans)와 렐링(Relling) 및 이후의 리뷰들은 이를 약물유전체학의 중심에 두었습니다.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

약물 대사 유전자에서 다형성(polymorphism)과 돌연변이(mutation)의 차이는 무엇인가요?

둘 다 DNA 서열 변이입니다. 다형성이라는 용어는 일반적으로 인구 내에서 흔한 변이(종종 약 1% 이상)를 설명하는 반면, 돌연변이는 더 희귀하거나 질병을 유발하는 변화에 자주 사용되지만, 근본적인 분자적 사건은 동일할 수 있습니다.

단일 약물이 둘 이상의 대사 다형성에 의해 영향을 받을 수 있는 이유는 무엇인가요?

많은 약물이 순차적으로 또는 병렬적으로 여러 효소에 의해 처리되므로, 하나 이상의 대사 유전자 내의 변이와 수송체 변이가 각각 개인이 노출되는 활성 약물의 양에 기여할 수 있습니다.