尿素サイクル異常症

尿素サイクル異常症は、タンパク質やアミノ酸の分解によって生成される有毒なアンモニアを、排泄のために尿素に変換する経路における遺伝性欠陥です。サイクルの酵素またはトランスポーターのいずれかにブロックが生じると、アンモニアが蓄積し、高アンモニア血症は神経毒性を示します。これらは典型的な中毒型代謝異常症であり、オルニチン・トランスカルバミラーゼ欠損症が最も一般的で、唯一のX連鎖型です。

Definition

尿素サイクル異常症は、肝臓の尿素サイクルの酵素またはトランスポーターの遺伝性欠損であり、アンモニアから尿素への変換を障害し、高アンモニア血症を引き起こし、中毒型の、主に神経学的な疾患を発生させます。

Scope

この項目では、尿素生成とアンモニア解毒の生化学、主要な酵素およびトランスポーターの欠陥、共通の毒性メカニズムとしての高アンモニア血症、およびブロックの位置を特定するために使用される診断マーカー（アンモニア、血漿アミノ酸、尿中オロト酸）について説明します。これは参照概要であり、特定の疾患がカテゴリを説明するために用いられ、管理や投薬に関するガイダンスは提供されません。

Key concepts

• 尿素サイクルとアンモニア解毒
• カルバモイルリン酸シンテターゼI欠損症
• オルニチン・トランスカルバミラーゼ（OTC）欠損症（X連鎖性）
• シトルリン血症とアルギニノコハク酸尿症
• 高アンモニア血症とその神経毒性
• 診断における血漿アミノ酸と尿中オロト酸
• 誘発ストレスとしてのタンパク質異化作用
• 中毒型代謝危機

Mechanisms

アミノ酸分解からの窒素はアンモニアとして放出され、肝臓は尿素サイクルを介してこれを解毒します。尿素サイクルは、アンモニア（およびアスパラギン酸）を尿素に組み込み、腎臓から排泄するための酵素的ステップの連続です。カルバモイルリン酸シンテターゼIおよびオルニチン・トランスカルバミラーゼから、シトルリンおよびアルギニノコハク酸を生成するステップまでのいずれかのサイクル酵素の欠損は、この流れをブロックし、アンモニアの蓄積を許容します。高アンモニア血症は脳のエネルギー代謝と神経伝達を妨害し、これらの疾患で見られる脳症の主要な原因です。ブロックの部位は特徴的な生化学的パターンを決定します。例えば、血漿アミノ酸濃度と尿中オロト酸のレベルは、オルニチン・トランスカルバミラーゼ欠損症とカルバモイルリン酸シンテターゼ欠損症を区別するのに役立ちます。タンパク質摂取と異化ストレスは窒素負荷を増加させるため、危機はしばしば病気、絶食、または高タンパク質代謝回転によって引き起こされます。これはBrusilowとMaestri、およびHaberleのコンセンサスガイドラインによって詳しく説明されています。

Clinical relevance

尿素サイクル異常症は、解毒経路における単一の破綻が全身性中毒、特に脳が高アンモニア血症の主要な標的となることを示しています。サイクルの論理を認識することで、診断評価がアンモニア、血漿アミノ酸、尿中オロト酸に集中する理由、および代謝危機が異化ストレスに続く理由が明確になります。この項目は参照概要であり、個別化された診断、食事、または治療の推奨事項を提供するものではありません。

Epidemiology

尿素サイクル異常症は個々には稀ですが、合わせて遺伝性高アンモニア血症の重要な原因を構成します。オルニチン・トランスカルバミラーゼ欠損症は最も頻繁であり、X連鎖性であるため、男性は重症化する傾向があり、女性保因者は多様な影響を受ける可能性があります。発生率の推定値は、Haberleガイドラインにまとめられているように、集団と検出方法によって異なります。

History

尿素サイクルは1932年にハンス・クレブスとクルト・ヘンゼライトによって解明され、その後の疾患がマッピングされる生化学的枠組みを提供しました。個々の酵素が特徴づけられるにつれて、対応する欠損症は20世紀後半を通じて記述され、BrusilowとMaestriは1990年代にその病態生理と管理を統合しました。2012年に初めて発表され、2019年に改訂されたHaberleらによる国際コンセンサスガイドラインは、現在、このグループの診断と管理を体系化しています。

Key figures

• Saul Brusilow
• Johannes Haberle
• Vicente Rubio
• Hans Krebs
• Kurt Henseleit

Seminal works

• brusilow-1996
• haberle-2012
• haberle-2019

Frequently asked questions

なぜ尿素サイクル異常症は神経症状を引き起こすのですか？

尿素サイクルがアンモニアを尿素に変換できない場合、アンモニアが血液中に蓄積します。アンモニアは神経毒性があり、脳のエネルギー代謝と神経伝達を妨害するため、脳症などの神経学的特徴が顕著になります。

オルニチン・トランスカルバミラーゼ欠損症が他の尿素サイクル異常症と異なるのはなぜですか？

これは最も一般的な尿素サイクル異常症であり、唯一のX連鎖性遺伝形式を持つ疾患であるため、罹患男性は通常より重症化する傾向があり、女性保因者は多様な、時には軽度の症状を示すことがあります。