先天性代謝異常症
先天性代謝異常症は、代謝経路における特定の酵素、輸送体、または補因子を遺伝的欠陥が損なう遺伝性疾患であり、その結果、基質が蓄積したり、産物が欠乏したり、あるいは代替経路が活性化されたりします。個々には稀ですが、全体としては重要であり、炭水化物、アミノ酸、脂肪酸、ミトコンドリアエネルギー、その他多くの経路にわたって広がり、古典的な生化学と臨床遺伝学の間の橋渡しをします。
Definition
先天性代謝異常症は、通常は単一遺伝子性の遺伝性疾患であり、酵素または輸送タンパク質の欠陥が代謝経路を阻害し、毒性前駆体の蓄積、必須産物の欠乏、またはエネルギー産生の障害を通じて疾患を引き起こします。
Scope
この分野では、遺伝性代謝疾患をグループとして読者に紹介します。すなわち、経路の閉塞という統一的な概念、広範なメカニズム的分類（中毒型、エネルギー欠乏型、貯蔵/複合分子疾患）、および集団新生児スクリーニングの役割について説明します。グリコーゲン貯蔵病、ミトコンドリア脳筋症、アミノ酸代謝異常症および有機酸血症、脂肪酸酸化異常症、尿素サイクル異常症などの詳細な疾患群は、下位トピックで扱われます。これは参照用の概要であり、臨床管理リソースではありません。
Sub-topics
Key concepts
- 特定の経路における酵素または輸送体の欠損
- 基質の蓄積と産物の欠乏
- 中毒型疾患
- エネルギー欠乏（ミトコンドリア）疾患
- 貯蔵および複合分子疾患
- 常染色体劣性およびその他の遺伝形式
- タンデム質量分析法による新生児スクリーニング
- 急性代謝性代償不全
Mechanisms
病原性変異は、特定の酵素、補因子、または輸送体の活性を低下させ、その経路を通るフラックスが中断されます。臨床的結果は、閉塞がどこにあるかによって異なります。上流の基質またはその副産物が毒性レベルまで蓄積する可能性があり（多くのアミノ酸代謝異常症、有機酸血症、尿素サイクル異常症に見られる中毒パターン）、下流の産物が不足する可能性があり、または細胞がエネルギーを生成または利用できない可能性があります（ミトコンドリアおよび脂肪酸酸化異常症のパターン）。これらの病態を、小分子中毒疾患、エネルギー代謝疾患、および複合分子疾患に分類する有用な整理スキームがあります。多くの経路が共通の中間体に収束するため、血漿アミノ酸、尿有機酸、アシルカルニチンプロファイルなどの生化学的マーカーにより、カテゴリー全体をスクリーニングおよびトリアージすることができます。
Clinical relevance
先天性代謝異常症は、単一の遺伝子欠陥が生物全体の生化学をどのように混乱させるか、そして生化学的推論が診断の根底にあることを示しています。広範なカテゴリーを認識することは、症状が現れる前に集団新生児スクリーニングがこれらの病態のいくつかを対象とする理由を説明します。この項目は、概念的な状況と、エビデンスおよびスクリーニングがどのように組織されているかを説明するものであり、個別の診断または治療の決定の根拠となるものではありません。
Epidemiology
個々の疾患は稀ですが、先天性代謝異常症はグループとして新生児の相当な割合に影響を与えます。タンデム質量分析法を用いた拡大スクリーニングプログラムは、単一の乾燥血液スポットから数十の病態を検出できるようになり、Wilckenらが実施した新生児コホート研究などの集団研究は、スクリーニングが検出と転帰をどのように変化させるかを定量化しています。
History
アーチボルド・ガロッドは、20世紀初頭のクルーニアン講義で「先天性代謝異常症」という言葉を導入し、アルカプトン尿症のような病態が化学経路における遺伝的な閉塞を反映していると提唱しました。これは「一遺伝子一酵素説」を予見する考えでした。20世紀を通じて、酵素学、クロマトグラフィー、質量分析法の進歩により、認識される疾患のカタログが拡大し、新生児スクリーニングの導入、後にタンデム質量分析法によって拡大されたことにより、これらの病態の多くは、遅発性の臨床診断から症状発現前の検出へと移行しました。
Key figures
- Archibald Garrod
- Jean-Marie Saudubray
- Bridget Wilcken
- Nenad Blau
Related topics
Seminal works
- garrod-1908
- wilcken-2003
- saudubray-2016
Frequently asked questions
- 先天性代謝異常症とはどういう意味ですか？
- 先天性代謝異常症とは、代謝経路における酵素、補因子、または輸送体を遺伝的欠陥が損なう遺伝性疾患であり、その結果、物質が蓄積したり、必須産物が不足したり、細胞が正常にエネルギーを産生できなくなったりします。
- なぜこれらの疾患の多くが新生児スクリーニングに含まれているのですか？
- 多くの先天性代謝異常症は、症状が明らかになる前に不可逆的な損傷を引き起こしますが、検出可能な生化学的特徴を残します。タンデム質量分析法は、単一の乾燥血液スポットからこれらのマーカーの多くを測定でき、出生直後にいくつかの疾患を特定することを可能にします。