尿素回路

尿素回路は、主に肝臓に存在する経路であり、アミノ酸分解に由来する有毒なアンモニアを、腎臓が排泄する可溶性で毒性の低い化合物である尿素に変換します。これは最初に記述された環状代謝経路であり、体内の余剰窒素を処理する主要な経路であり続けています。

Definition

尿素回路は、アンモニアとアスパラギン酸由来の窒素を二酸化炭素と結合させて尿素を合成し、各サイクルでキャリアであるオルニチンを再生する、一部ミトコンドリア性、一部細胞質ゾル性の反応系列です。

Scope

この項目では、回路の5つの主要な酵素的ステップ、ミトコンドリアと細胞質ゾル間のその区分、それが組み込む2つの窒素源、およびその調節方法について説明します。アミノ基が回路に入る前の運命は異化作用の項目で、より広範なアンモニア処理は窒素の項目で扱われます。

Core questions

• 尿素の2つの窒素原子はどこから来るのか？
• ミトコンドリアで起こるステップと細胞質ゾルで起こるステップはどれか？
• 回路を通るフラックスは窒素負荷にどのように適合するのか？

Key concepts

• カルバモイルリン酸シンテターゼI
• オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ
• アルギニノコハク酸シンテターゼとリアーゼ
• アルギナーゼとオルニチンの再生
• アロステリック活性化因子としてのN-アセチルグルタミン酸
• ミトコンドリア-細胞質ゾル区画化

Mechanisms

ミトコンドリア内では、アンモニアと重炭酸塩がカルバモイルリン酸シンテターゼIによってカルバモイルリン酸に凝縮されます。この酵素はアロステリック活性化因子であるN-アセチルグルタミン酸を必要とします。次に、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼがカルバモイルリン酸をオルニチンに結合させてシトルリンを形成し、これは細胞質ゾルに輸送されます。そこで、アルギニノコハク酸シンテターゼがアスパラギン酸からの2番目の窒素を取り込んでアルギニノコハク酸を生成し、アルギニノコハク酸リアーゼがこれをアルギニンとフマル酸に切断します。最後に、アルギナーゼがアルギニンを加水分解して尿素とオルニチンを生成し、再生されたオルニチンはミトコンドリアに再突入して次のサイクルを開始します。したがって、尿素の1つの窒素は遊離アンモニアから、もう1つはアスパラギン酸から供給され、炭素は重炭酸塩から供給されます。フラックスは、全体的な窒素負荷を反映するN-アセチルグルタミン酸の供給と、酵素量の長期的な変化の両方によって調整されます。

Clinical relevance

尿素回路酵素の遺伝性欠損は窒素処理を障害し、アンモニア蓄積を引き起こす可能性があります。この回路は、体がアンモニア毒性から保護される方法の中心です。この項目では、経路とその研究方法について説明します。尿素回路障害の診断と管理は専門家のコンセンサスガイドラインに従い、ここでは個別の助言として扱われません。

Epidemiology

尿素回路障害は、個々にはまれな先天性代謝異常症です。コンセンサスガイドラインは、それらの複合的な頻度と臨床的認識を要約しており、詳細な推定は専門の臨床情報源に属します。

Evidence & guidelines

生化学は確立された教科書的知識です。回路の臨床的障害については、国際的なコンセンサスガイドラインが発行され、改訂されています（Haeberle et al., 2012; 2019）。本項目は、臨床基準がどこにあるかを示すためにのみ参照します。

History

ハンス・クレブスとクルト・ヘンゼライトは1932年に尿素生成のオルニチン回路を記述しました。これは認識された最初の代謝サイクルでした。その後の研究、特にサラ・ラトナーによるものは、アルギニノコハク酸のステップを特徴づけ、経路の酵素マップを完成させました。

Key figures

• Hans Krebs
• Kurt Henseleit
• Sarah Ratner

Seminal works

• morris-2002
• haeberle-2019

Frequently asked questions

なぜ体はアンモニアを尿素に変換するのですか？

アンモニアは特に神経系にとって有毒であるため、それを可溶性で毒性の低い尿素に変換することで、余剰な窒素を血液中に輸送し、腎臓によって安全に排泄することができます。

尿素回路は細胞のどこで行われますか？

それは2つの区画に分かれています。最初のステップは肝細胞のミトコンドリアマトリックスで起こり、残りのステップは細胞質ゾルで起こり、中間体は両者の間を行き来します。