アンモニア代謝と尿素回路

アンモニアは、アミノ酸およびタンパク質の異化作用によって生じる神経毒性のある副産物であり、体はこれを継続的に排出しなければなりません。肝臓は主に尿素回路（オルニチン回路またはクレブス・ヘンゼライト回路）を介してこれを行い、アンモニアを尿素に変換して腎臓から排泄します。肝臓での尿素合成が機能不全に陥るか、迂回されると、アンモニアが血液中に蓄積し、脳に影響を及ぼす可能性があります。

Definition

尿素回路は、主にアミノ酸異化作用と腸管窒素に由来するアンモニアを排泄用の尿素に変換する肝臓の経路であり、体の主要な窒素排泄経路およびアンモニア解毒経路として機能します。

Scope

本項目では、アンモニアの発生源、尿素回路の段階と区画化、アンモニア処理におけるグルタミン合成の補完的な役割、および尿素生成障害の結果について扱います。これは窒素排泄生理学に関する参考記述であり、高アンモニア血症の臨床症候群については肝性脳症の項目で扱います。

Core questions

• 循環アンモニアはどこから来るのか？
• 尿素回路の段階と、肝細胞内での区画化はどのようになっているのか？
• 肝臓と筋肉はどのようにグルタミン合成を利用してアンモニアを緩衝しているのか？
• 肝臓での尿素合成が障害されたり迂回されたりすると、アンモニアはどうなるのか？

Key concepts

• 窒素老廃物としてのアンモニア
• 尿素回路（オルニチン回路）
• ミトコンドリアおよび細胞質での回路段階
• カルバモイルリン酸合成酵素I
• グルタミン合成とアンモニア緩衝
• 門脈周囲と中心静脈周囲の肝細胞のゾーニング
• 門脈大循環シャント
• 高アンモニア血症

Mechanisms

アンモニアは、アミノ酸の脱アミノ化、グルタミン分解、および門脈血に吸収された窒素含有基質の腸内細菌代謝から生じます（Braissant et al., 2013; Rui, 2014）。門脈周囲の肝細胞は、アンモニアと重炭酸由来のカルバモイルリン酸を尿素回路を介して尿素に変換します。この回路の最初の段階はミトコンドリアで起こり、残りの段階は細胞質で起こり、各サイクルでオルニチンが再生されます（Krebs & Henseleit, 1932）。中心静脈周囲の肝細胞は、グルタミン合成酵素を介して残存するアンモニアをグルタミンに組み込むことで高親和性のバックアップを提供し、骨格筋もグルタミンを形成することでアンモニアを取り込みます。機能する肝臓の量が失われたり、門脈血が門脈大循環シャントを介して肝細胞を迂回したりすると、アンモニアは解毒されずに全身循環で上昇し、脳に移行してアストロサイトおよび神経細胞の機能を障害する可能性があります。

Clinical relevance

肝臓での尿素生成の完全性は、血中アンモニア濃度を低く保つ体の能力の根底にあります。その機能不全は、肝疾患や特定の遺伝性酵素欠損症と、アンモニアの上昇およびその神経学的影響とを結びつけます。本項目は、窒素代謝と臨床的高アンモニア血症を結びつける生理学を説明するものであり、個人の診断や治療の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

アンモニア処理の生化学とその神経毒性については、Braissantらがレビューしており（2013）、尿素回路の肝臓代謝における位置づけは標準的な生理学のレビューで記述されています（Rui, 2014）。回路自体は、クレブスとヘンゼライトによって1932年に初めて記述されました。

History

ハンス・クレブスとクルト・ヘンゼライトは、1932年に尿素生成のオルニチン回路を記述しました。これは解明された最初の代謝サイクルの一つであり、生化学における画期的な出来事でした。その後の研究により、酵素、肝細胞内でのそれらの区画化、および個々の段階が機能不全に陥った場合に生じる遺伝性尿素回路障害が解明されました。

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

なぜアンモニアは危険なのですか？

アンモニアは神経毒性があり、血中濃度が上昇すると脳に移行してアストロサイトの機能を障害する可能性があります。そのため、体は継続的にアンモニアを無害で排泄可能な分子である尿素に変換しています。

尿素回路酵素が無傷であっても、アンモニアが上昇するのはなぜですか？

進行した肝疾患では、腸管由来のアンモニアを運ぶ門脈血が、門脈大循環シャントを介して機能している肝細胞を迂回することがあります。そのため、アンモニアは解毒のために尿素回路に提示されることがありません。