アミノ酸代謝異常症と有機酸血症

アミノ酸代謝異常症と有機酸血症は、アミノ酸代謝の先天性エラーである。アミノ酸代謝異常症では、酵素欠損によりアミノ酸（またはその直接の誘導体）が蓄積する（例：フェニルケトン尿症やメープルシロップ尿症）。一方、有機酸血症では、異化経路のさらに下流での欠損により、非アミノ酸性の有機酸が蓄積する（例：メチルマロン酸血症やプロピオン酸血症）。これらはいずれも、中毒型代謝性疾患の典型例である。

Definition

アミノ酸代謝異常症と有機酸血症は、アミノ酸異化の遺伝性疾患であり、酵素欠損によりアミノ酸またはその下流の有機酸中間体が蓄積し、典型的には代謝性代償不全を伴う中毒型疾患を引き起こす。

Scope

本項目では、アミノ酸異化における経路の共通ロジック、アミノ酸代謝異常症と有機酸血症の区別、それらを検出するために用いられる生化学的マーカー（血漿アミノ酸、尿中有機酸、アシルカルニチン）、および新生児スクリーニングにおけるそれらの位置づけについて述べる。個々の疾患については、個別に扱うのではなく、例示として用い、管理に関する助言は行わない。

Key concepts

• アミノ酸異化経路
• フェニルケトン尿症（フェニルアラニン水酸化酵素欠損症）
• メープルシロップ尿症（分岐鎖ケト酸脱水素酵素欠損症）
• メチルマロン酸血症およびプロピオン酸血症
• 中毒型代謝性疾患
• 血漿アミノ酸および尿中有機酸プロファイリング
• 二次的特徴としての高アンモニア血症と代謝性アシドーシス
• 新生児スクリーニングと食事制限の概念

Mechanisms

アミノ酸は秩序だった酵素的段階を経て分解される。このような経路の初期段階での阻害は、アミノ酸自体の蓄積（アミノ酸代謝異常症）を引き起こし、一方、より後期の有機酸中間体段階での阻害は、有機酸血症を引き起こす。フェニルケトン尿症では、フェニルアラニン水酸化酵素の欠損により血中フェニルアラニンが上昇し、高濃度では神経毒性を示す。この異常は、フォーリングが尿中フェニルピルビン酸を通じて最初に検出したものである。メチルマロン酸血症やプロピオン酸血症のような有機酸血症では、分岐鎖アミノ酸やその他の前駆体の異化における欠陥が、毒性のある有機酸の蓄積を引き起こし、しばしば二次的な代謝性アシドーシス、高アンモニア血症、および異化ストレスによって誘発される急性代償不全を伴う。これらの明確な生化学的特徴（血漿アミノ酸、尿中有機酸、血中アシルカルニチンとして測定可能）により、疾患群全体をスクリーニングおよびトリアージすることが可能となり、バウムガルトナーらによるガイドラインの基礎となっている。

Clinical relevance

これらの疾患は、アミノ酸分解における酵素欠損が、いかに特徴的な生化学的プロファイルと中毒型の疾患パターンに結びつくかを示している。これらのカテゴリーを認識することは、なぜ多くの疾患が新生児スクリーニングの対象となるのか、またなぜ診断的検査がアミノ酸および有機酸分析に依存するのかを説明する。本項目は参照用の概要であり、個別化された診断や治療の推奨を提供するものではない。

Epidemiology

個々には稀な疾患であるが、アミノ酸代謝異常症と有機酸血症は集合的に重要であり、拡大新生児スクリーニングパネルにおいて顕著な位置を占めている。フェニルケトン尿症は最も頻繁に検出される疾患の一つであり、各疾患の発生率は集団およびスクリーニング実施状況によって異なる。

History

この分野は1934年、アスビョルン・フォーリングが知的障害のある兄弟の尿中にフェニルピルビン酸を同定し、測定可能な代謝産物と後にフェニルケトン尿症と名付けられた遺伝性疾患を結びつけたことから開かれた。その後のフェニルケトン尿症に対する新生児スクリーニングの導入と、クロマトグラフィーおよび質量分析法によるプロファイリングの発展により、多くのアミノ酸代謝異常症と有機酸血症の検出が可能となり、現在では、メチルマロン酸血症やプロピオン酸血症に関するバウムガルトナーらのような現代のコンセンサスガイドラインが、それらの評価を体系化している。

Key figures

• Asbjorn Folling
• Nenad Blau
• Matthias Baumgartner
• Jean-Marie Saudubray

Seminal works

• folling-1934
• blau-2010-pku
• baumgartner-2014

Frequently asked questions

アミノ酸代謝異常症と有機酸血症の違いは何ですか？

アミノ酸代謝異常症では、アミノ酸の分解経路の初期段階で阻害が起こるため、アミノ酸自体が蓄積します（フェニルケトン尿症など）。有機酸血症では、より後期の段階で阻害が起こるため、非アミノ酸性の有機酸中間体が蓄積します（メチルマロン酸血症やプロピオン酸血症など）。

これらの疾患が新生児スクリーニングでよく発見されるのはなぜですか？

これらの疾患の多くは、症状が現れる前に乾燥血液スポットで検出可能な特徴的なアミノ酸または有機酸のシグネチャーを生成します。また、早期に認識されなければ不可逆的な損傷を引き起こす可能性があるため、スクリーニングパネルに含まれています。