先天性マクロ栄養素代謝異常症

先天性マクロ栄養素代謝異常症は、遺伝的欠陥により炭水化物、脂質、またはアミノ酸経路における酵素や輸送体が機能不全に陥る遺伝性疾患です。この機能不全により、基質が蓄積したり、必須の生成物が不足したりし、その結果生じる生化学的障害が疾患の臨床的特徴を引き起こします。

Definition

先天性マクロ栄養素代謝異常症は、欠損または欠陥のある酵素や輸送体が炭水化物、脂質、またはアミノ酸経路を阻害し、基質の毒性蓄積、生成物の欠乏、またはエネルギー供給の障害を引き起こす単一遺伝子疾患です。

Scope

この項目は、酵素の機能不全の結果、広範な疾患カテゴリー、およびこれらの病態がどのように検出されるかといった、3つのマクロ栄養素クラスに影響を及ぼす先天性代謝異常症の一般的な論理について読者に理解を促すものです。フェニルケトン尿症、グリコーゲン貯蔵病、脂肪酸酸化異常症などの具体例を挙げています。これは参照および教育的な概要であり、診断や治療のための情報ではありません。

Key concepts

• 酵素または輸送体の欠損
• 基質の蓄積と生成物の欠乏
• アミノ酸代謝異常症
• グリコーゲン貯蔵病
• 脂肪酸酸化異常症
• 尿素サイクル異常症
• 新生児スクリーニング

Mechanisms

各疾患は、代謝経路における単一のステップの機能不全を反映しています。ガロッドの「一遺伝子一酵素」の概念は、欠損した酵素が3つの広範な方法で疾患を引き起こすことを説明しています。すなわち、基質または上流の代謝産物が毒性レベルまで蓄積すること、細胞に必要な生成物が供給されなくなること、またはエネルギー産生が中断されることです。例えば、フェニルケトン尿症では、フェニルアラニン水酸化酵素の欠損によりフェニルアラニンが蓄積します。グリコーゲン貯蔵病では、グリコーゲン合成または分解の欠陥によりグルコースの利用可能性が損なわれます。脂肪酸酸化異常症では、絶食時に体がエネルギーのために脂肪を動員できません。尿素サイクル異常症では、アンモニアの処理が失敗します。蓄積および欠乏した代謝産物のパターンが、各病態を認識するために使用される生化学的特徴を決定します。

Clinical relevance

これらの疾患は、明確な生化学的病変がどのように疾患を引き起こすかを示しており、治療可能な病態を早期に検出する新生児スクリーニングプログラムの根拠となっています。この項目は、背景知識としてメカニズムとカテゴリーを伝達するものであり、個々の診断と管理は、資格のある臨床遺伝学および代謝専門医の管轄事項であり、この参考文献の範囲外です。

Epidemiology

個々の先天性代謝異常症のほとんどは稀ですが、全体としては遺伝性疾患の相当なグループを形成しており、そのため多くの国でフェニルケトン尿症などの治療可能な疾患のパネルについて新生児スクリーニングが行われています。

Evidence & guidelines

フェニルアラニン水酸化酵素欠損症に関する米国臨床遺伝医学・ゲノム学会のガイドラインなど、個々の疾患には疾患特異的な臨床ガイドラインが存在します。このようなガイダンスは、これらの疾患が実際にどのように管理されているかを示すために参照されており、専門医による臨床ケアの代わりとなるものではありません。

History

アーチボルド・ガロッドは20世紀初頭に「先天性代謝異常症」の概念を提唱し、特定の疾患が特定の化学反応における遺伝的な機能不全に起因するという考えを示しました。これは遺伝子と酵素の関係を予見するものでした。その後、ロバート・ガスリーによるフェニルケトン尿症の血液スポット検査を基盤とした新生児スクリーニングの発展により、これらの疾患の多くは症状が現れる前に検出可能な病態となりました。

Key figures

• Archibald Garrod
• Jean-Marie Saudubray
• Robert Guthrie

Seminal works

• saudubray-2018
• vockley-2014

Frequently asked questions

先天性代謝異常症とは何ですか？

遺伝的欠陥により代謝経路における単一の酵素または輸送体が機能不全に陥る遺伝性疾患であり、その結果、基質が蓄積したり、必要な生成物が不足したり、エネルギー産生が阻害されたりします。

なぜこれらの疾患の多くは出生時にスクリーニングされるのですか？

フェニルケトン尿症など、いくつかの先天性代謝異常症は、未治療の場合に重篤な害を引き起こす可能性がありますが、早期に発見されれば管理可能です。そのため、新生児スクリーニングは、症状が現れる前に治療可能な病態を検出することを目的としています。