妊娠、授乳、および薬物有害作用

妊娠、授乳、および薬物有害作用は、妊婦または授乳中の人が薬を服用する際に生じる特有の安全性に関する考慮事項を指します。これは、薬物曝露が患者だけでなく、発生中の胚、胎児、または授乳中の乳児にも及ぶ可能性があるためです。妊娠中の生理的変化は、体が薬物を処理する方法を変化させ、一部の薬剤は胎盤を通過したり、母乳中に移行して害を及ぼす可能性があるため、これはファーマコビジランスにおいて最も注意深く研究されるリスク要因の一つとなっています。

Definition

妊娠、授乳、および薬物有害作用とは、母体曝露を通じて薬物が胚、胎児、または授乳中の乳児に引き起こす可能性のある有害な結果と、薬物処理とリスクを変化させる妊娠中の母体の薬物動態の変化を指します。

Scope

このトピックは、母体-胎児および授乳期の薬物曝露、すなわち薬物の胎盤通過と母乳移行、催奇形性の概念と妊娠期間中のタイミングの重要性、および薬物処理を変化させる妊娠関連の生理的変化を扱います。これは、妊娠と授乳が特別な安全上の懸念を生み出す理由と、エビデンスがどのように生成されるかについての参照記述であり、特定の薬物が個人に使用されるべきか、避けるべきかについての助言は提供しません。

Core questions

• 妊婦または授乳中の人が服用した薬は、胎児または乳児にどのように影響を与える可能性がありますか？
• 催奇形性とは何ですか、また妊娠中の曝露のタイミングがなぜ重要なのでしょうか？
• 妊娠中の生理的変化は、薬物処理をどのように変化させますか？
• 妊娠中および授乳中の安全性エビデンスがしばしば限られているのはなぜですか、またそれはどのように収集されますか？

Key concepts

• 胎盤薬物移行
• 催奇形性
• 器官形成の臨界期
• 母乳への薬物移行
• 妊娠関連の薬物動態学的変化
• 母体-胎児のリスク-ベネフィット評価
• 妊娠曝露登録
• 限られたエビデンスと試験からの除外

Mechanisms

この状況におけるリスクは、生物学的障壁を越える曝露と、母体の薬物処理の変化から生じます。多くの薬物は胎盤を通過し、発生中の受精卵に到達する可能性があります。曝露が構造的奇形を引き起こすかどうかは、薬剤、用量、および器官形成に対するタイミングに大きく依存し、これが脆弱性の重要な期間を定義します。古典的な例はサリドマイドであり、特定の妊娠期間中に服用された場合、特徴的な四肢短縮欠損を引き起こし、催奇形性を中心的な薬物安全性概念として確立しました（Lenz, 1988）。授乳中には、薬物が母乳中に移行し、様々な量で授乳中の乳児に到達する可能性があります。妊娠はまた、母体の薬物動態を変化させます。分布容積と腎クリアランスの増加、タンパク質結合と代謝の変化などにより、母体自身の薬物曝露は非妊娠状態とは異なる可能性があり、これは生理的状態が薬物処理をより一般的に変化させる方法と類似しています（Mangoni & Jackson, 2003）。

Clinical relevance

母体と子孫の両方が影響を受ける可能性があり、対照試験では通常、妊婦が除外されるため、ここでの安全に関する知識の多くは観察研究と登録から得られており、不確実性が大きいことがしばしばあります。特定の薬物クラスと先天性欠損症の症例対照分析などの研究は、関連性がどのように調査されるかを示しています（Broussard et al., 2011）。この項目は、妊娠と授乳がなぜ特有の安全上の懸念を生み出すのか、そしてエビデンスがどのように構築されるのかを説明するものであり、記述的であり、妊娠中または授乳中の薬物の使用または回避について助言するものではありません。

Epidemiology

妊娠中および授乳中の薬物安全性に関するエビデンスは、妊婦および授乳中の人が臨床試験から除外されることが多いため、しばしば乏しいです。そのため、市販後観察研究デザイン、曝露登録、および特定の奇形に関する症例対照研究がエビデンスの大部分を占めています（Broussard et al., 2011）。サリドマイド事件は、臨床観察から催奇形性シグナルがどのように出現したかを示す決定的な例として残っています（Lenz, 1988）。

History

1950年代後半から1960年代初頭にかけてのサリドマイド悲劇は、広く使用されていた鎮静剤が数千件の先天性欠損症を引き起こし、薬物規制を大きく変え、催奇形性と母体-胎児の薬物安全性をファーマコビジランスの恒久的な焦点としました（Lenz, 1988）。その後の数十年で、妊娠曝露登録と、母体の薬物使用と有害転帰との関連を研究するための観察手法が発展しました（Broussard et al., 2011）。

Debates

試験が妊婦を除外する場合、安全性エビデンスはどのように生成されるべきですか？

妊婦および授乳中の参加者のルーチンな除外は、永続的なエビデンスのギャップを残し、登録や観察研究への依存を促し、これらの集団における薬物安全性を責任を持って研究する方法について継続的な議論を引き起こしています。

Seminal works

• lenz-1988
• broussard-2011

Frequently asked questions

妊娠中の薬物曝露において、タイミングが重要なのはなぜですか？

発生中の臓器は妊娠の特定の期間に形成されるため、器官形成の臨界期における曝露は、サリドマイドの経験が示したように、他の時期の同じ曝露では引き起こされない構造的欠陥を引き起こす可能性があります。

妊娠中の薬物に関する安全情報が少ないのはなぜですか？

妊婦および授乳中の人は通常、臨床試験から除外されるため、利用可能な知識の多くは、対照実験ではなく観察研究や曝露登録から得られており、不確実性がより大きくなっています。